Mieloma multiplo: omeostasi proteica e nuovi bersagli molecolari

Filled Under: ATTI - XIV CONGRESSO NAZIONALE SIOMMMS 2014

Year: 2014

Number: EDIZIONE SPECIALE

Author:

Keywords:

Mieloma multiplo: omeostasi proteica e nuovi bersagli molecolari

Il mieloma multiplo è un tumore ematologico che causa, da solo, circa il 2% di tutte le morti per cancro. Esso si sviluppa tipicamente in focolai multipli del midollo osseo, causando distruzione scheletrica, ipercalcemia, anemia, immunosoppressione ed insufficienza renale. Benchè nuovi farmaci abbiano migliorato sostanzialmente la sopravvivenza dei pazienti, questo tumore rimane incurabile (1,2).

Il mieloma è l’evoluzione maligna delle plasmacellule memoria, effettori terminali dei linfociti B che trovano nel midollo osseo l’ambiente adatto ove risiedere virtualmente per tutta la vita. Nella sua progressione, il mieloma stabilisce rapporti viziosi con le cellule circostanti, alterando a proprio vantaggio rimodellamento osseo, angiogenesi ed attività di componenti stromali, offrendo un paradigma del sovvertimento neoplastico del microambiente osseo (3). Il mieloma è preceduto da una frequente espansione età-dipendente di un clone plasma- cellulare, detta monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), a basso rischio di evoluzione in mieloma (1% l’anno). I soggetti con MGUS presentano alterazioni scheletriche ed un significativo aumento del rischio di frattura, suggerendo che il clone pre-maligno abbia già la capacità di sovvertire la biologia ossea, da cui la recente proposta di riconoscere a tale condizione una skeletal significance (MGSS) (4-6).

I determinanti molecolari che permettono alle plasmacellule di occupare la propria nicchia osteomidollare, relativamente poco noti, sono importanti non solo per comprendere l’immunità adattativa, ma anche per identificare nuovi meccanismi patogenetici e bersagli terapeutici contro il mieloma. Dopo aver contribuito a comprendere le basi della particolare sensibilità del mieloma agli inibitori del proteasoma (7,8), il nostro gruppo ha recentemente scoperto che l’autofagia, la strategia proteocatabolica complementare al sistema ubiquitina-proteasoma, è necessaria per il mantenimento del pool di plasmacellule memoria nel midollo osseo (9). Comprendere le funzioni ed i meccanismi di autofagia nel mieloma è necessario per identificare nuovi biomarcatori e bersagli molecolari, al fine di personalizzare e rendere più efficaci le terapie antimieloma (10).

  1. Palumbo A & Anderson K, N Engl J Med 2011; 364:1046-60
  2. Hideshima T et al, Nat Rev Cancer 2007; 7:585-98

  3. Roodman GD, J Bone Min Res 2010; 28:244-50

  4. NG AC et al, Blood 2011; 118(25):6529-34
  5. Farr JN et al, Blood 2014; 123(5):647-496
  6. Drake MT, J Bone Min Res 2014 (in press)

  7. Bianchi G et al, Blood 2009; 113(13):3040-9

  8. Cenci S, Semin Hematol 2012; 49(39):215-222
  9. Pengo N et al, Nat Immunol 2013; 14(3):298-305
  10. Auner & Cenci, Br J Haematol 2014 (in press).