Diabete e osteoporosi: patologie coesistenti o correlate?

Filled Under: Documenta Medica 4-2015,

Year: 2015

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Introduzione

Diabete e osteoporosi_cover+interno.pdfIl diabete mellito (DM) e l’osteoporosi (OP) sono patologie metaboliche croniche associate a grave morbilità, aumento della mortalità e accelerazione delle spese sanitarie. Entrambe stanno rapidamente diventando un’epidemia globale, anche in considerazione dell’invecchiamento della popolazione generale.

Il numero totale di persone affette da DM in tutto il mondo è previsto in aumento dai 171 milioni del 2000 ai 366 milioni entro il 2030 1

In Italia, stime recenti indicano in 2 milioni la presenza di soggetti diabetici, ma tale numero è destinato a crescere e per il 2025 si prevede il raggiungimento dei 5 milioni. Annualmente si registrano intorno ai 100.000 nuovi casi, il 30% circa dei quali rappresentato da DM di tipo 2 (DM2), non diagnosticato 2

L’OP colpisce circa 200 milioni di donne (1/3 fra i 60-70 anni, 2/3 oltre gli 80) e 40 milioni di uomini nel mondo 3, ma questi numeri sono sicuramente sottostimati.
In Italia circa 5 milioni d’individui sono affetti da OP, poco più dell’80% rappresentato da donne, con una prevalenza del 30% nella popolazione sopra i 50 anni (Dati ISTAT 2010, www.istat.it). Com’è noto, la condizione osteoporotica predispone a rischio elevato per fratture da fragilità, atraumatiche o da trauma a bassa energia che, a loro volta, comportano un aumento della mortalità associata, in particolare nella popolazione anziana.

È utile ricordare che nel mondo si registra una frattura da fragilità ogni 3 secondi e, specificamente, una frattura vertebrale ogni 22 secondi, con una prevalenza di circa il 25% delle donne e degli uomini di etnia caucasica sopra i 50 anni (www.iofbonehealth.com).
 È inoltre ben noto anche che le fratture da OP sono più comuni dell’infarto del miocardio, dell’ictus e del cancro della mammella valutati globalmente. 4 5

 

Osteopatia diabetica

Diabete e osteoporosi_cover+interno.pdfLa possibile convergenza tra DM e meccanismi fisiopatologici alla base dell’OP è argomento molto dibattuto nella letteratura medica. 
Apparentemente, la loro coesistenza potrebbe essere proprio interpretabile in conformità al dato epidemiologico rapportato alle fasce d’età della loro diagnosi, ma evidenze emergenti nella letteratura medico-scientifica si stanno focalizzando su possibili meccanismi fisiopatologici comuni, la cui conoscenza e comprensione diverranno indispensabili per l’identificazione dei soggetti a rischio per tali patologie, le loro complicanze e per un’appropriata gestione clinica. Oggi sappiamo che sia il DM di tipo 1 (DM1) sia il DM di tipo 2 (DM2) sono associati a una diminuzione della qualità ossea che porta a un aumento delle fratture da basso stress, condizione chiamata osteopatia diabetica.

In quest’articolo saranno riassunte e descritte, non potendo essere questa la sede per più complessi e difficili approfondimenti, le conoscenze fisiopatologiche che possono accumunare le due patologie metaboliche, riservandoci di trattare in un eventuale prossimo capitolo le relazioni esistenti fra terapie anti-diabetiche e loro influenza sulla massa e qualità ossea.

Background

Una prima descrizione di un coinvolgimento scheletrico nel diabete risale a oltre 80 anni fa, con reperti radiologici di ritardato sviluppo scheletrico e atrofia ossea nei bambini affetti da DM1.6

Una meta-analisi sistematica di studi effettuati su popolazioni di donne con DM2 ha mostrato una correlazione positiva con un aumento di 1,7 volte del rischio fratturativo femorale rispetto ai soggetti non diabetici. Nessun aumento significativo di fratture, invece, è stato riportato a livello d’avambraccio, vertebre, o distretti periferici 7, anche se, come vedremo successivamente, questo dato è tuttora controverso.

È ormai riconosciuto che le fratture del femore nei soggetti diabetici e quelle che, comunque, avvengono nella popolazione in generale condividono comuni fattori di rischio. Una domanda che sorge è se l’OP possa essere aggiunta alla lunga lista dei “disturbi” associati al DM, anche se l’associazione fra meccanismi patogenetici e la grandezza dell’impatto clinico è ancora difficile da chiarire.

Utilizzando la valutazione della massa ossea (BMD) come indicatore surrogato di OP, la maggior parte degli studi suggerisce che il DM1 sia collegato con la patologia metabolica ossea.

Nel Nord-Trøndelag Health Survey (Norvegia) emerge un aumento significativo dei tassi di frattura di femore nelle donne con DM1 (rischio relativo 6,9, IC 2,2-21,6) rispetto alle non-diabetiche.

Per quanto riguarda il DM2, invece, si hanno risultati ancora non ben definiti a proposito delle indicazioni esistenti di perdita/mantenimento della massa ossea ed eventuali conseguenti effetti protettivi sullo scheletro. 8

1. Scheletro e metabolismo energetico

È dimostrato che lo scheletro svolge un ruolo nella regolazione degli zuccheri nel sangue, durante la normale crescita e rigenerazione ossea.
L’osteocalcina (OCN), prodotta dagli osteoblasti (OBL), descritta nel paragrafo 1A, ha un compito fondamentale nello sviluppo osseo e, dopo il riassorbimento scheletrico da parte degli osteoclasti (OCL), aiuta la produzione dell’insulina nel pancreas e quindi l’assorbimento di glucosio. 9 
Ci si potrebbe pertanto domandare se i farmaci utilizzati per l’OP, con effetto inibitorio della funzione degli OCL, favoriscano o meno il DM mediante la non attivazione dell’OCN, che, come sopra descritto, opera solo dopo l’azione degli OCL che ne facilitano la riattivazione.

Questo implicherebbe, ovviamente ancora da dimostrare, che lo scheletro potrebbe diventare un nuovo bersaglio, non solo per la cura dell’OP e di tutte le condizioni metaboliche che riguardano le ossa, ma anche nel trattamento del DM2.

1A. Lo scheletro può contribuire a regolare l’omeostasi glicidica? 

L’OCN è una proteina che contiene residui di acido γ-carbossiglutammico (Gla) e di aminoacidi acidi importanti nel legame con il calcio.

Identificabile anche come proteina Gla della matrice ossea, è prodotta dagli OBL ed è coinvolta, presumibilmente, nella sintesi del tessuto osseo, con crescita e allungamento dei cristalli d’idrossiapatite, attraverso l’interazione, via ione calcio, con questi ultimi con i residui di acido glutammico carbossilati, a livello della porzione amino-terminale della proteina. 10 Si ricorda che il 99% del calcio presente nell’organismo umano è immagazzinato nel tessuto osseo sotto forma d’idrossiapatite.

L’espressione dell’OCN, in cellule in coltura, diviene evidente solo quando il processo di mineralizzazione è iniziato.
 La regolazione endocrina dell’omeostasi glucidica attraverso la secrezione di OCN potrebbe essere molto efficace, perché favorirebbe la proliferazione β-cellulare e la secrezione d’insulina.

Teleologicamente, la funzione proliferativa dell’OCN è sorta durante l’evoluzione per mantenere costante la dimensione delle insule pancreatiche in periodi di privazione alimentare.  11 L’OCN attiva è decarbossilata/sottocarbossilata, ovvero con assenza/riduzione dei residui carbossilati di acido glutammico, ed è capace di favorire la secrezione dell’insulina. La sua regolazione negativa, o inattivazione, avviene, nel ratto, per azione di una fosfatasi, codificata dal gene Esp, facente parta della classe III del recettore tipo tirosina-fosfatasi.

La sua espressione, sempre nel ratto, è limitata agli OBL e alle cellule del Sertoli; il suo livello di trascrizione negli OBL è altamente up-regolato dall’ormone paratiroideo (PTH) ed è modificata, a livello post-traduzionale, mediante processo di γ-carbossilazione. 12

Più recenti evidenze d’interazioni fra OCN e metabolismo glucidico, in particolare con l’insulina, sono descritte nel paragrafo 2B.

1B. OCN esibisce caratteristiche “ormonali”

OCN possiede diverse caratteristiche di un ormone: 1) molecola cellula-specifica, prodotta e “secreta” dagli OBL; 2) prodotta prima come prepropeptide che va, successivamente, incontro a clivaggi da parte di peptidasi; 3) forma matura, decarbossilata/sottocarbossilata che si trova in concentrazione valutabile nel siero (100-1.000 ng/ml nel topo). 13

Il processo di γ-carbossilazione è vitamina K-dipendente. La vitamina K ridotta è un cofattore essenziale che viene poi ossidato a vitamina K epossido. La vitamina K epossido viene, quindi, riconvertita a vitamina K ridotta (VKORC1) consentendo una nuova reazione di γ-carbossilazione.

1C. Funzioni “endocrine” dell’OCN

L’OCN decarbossilata/sottocarbossilata per azione degli OCL perde l’affinità per i cristalli d’idrossiapatite e si libera in circolo. Diverse cellule posseggono il recettore per l’OCN, GPRC6A, proteina di membrana accoppiata alla proteina G. L’interazione OCN/GPRC6A sulle β-cellule pancreatiche aumenta la proliferazione, sintesi e secrezione d’insulina. Inoltre, agendo su bersagli diversi, migliora la sensibilità all’insulina e spesa energetica attraverso meccanismi molteplici: 1) modula la sensibilità insulinica probabilmente aumentando l’espressione di adiponectina nel tessuto grasso bianco e riducendo l’accumulo lipidico sia nel grasso bianco sia nel fegato; 2) stimola la spesa energetica aumentando la biogenesi mitocondriale nel muscolo e regolando l’espressione di geni implicati nel consumo energetico nel tessuto adiposo bruno (roditori) e muscolo-scheletrico.

Tuttavia, nonostante il verosimile impatto diretto dell’OCN come ormone sensibilizzante l’insulina, questa è a tutt’oggi ancora una speculazione, da stabilire.
 Infine, sempre mediante interazione con GPRC6A, sembra promuovere la fertilità maschile stimolando la sintesi di testosterone nelle cellule di Leydig.

1D. Regolazione dell’OCN

Come ben noto e consolidato, il gene dell’OCN, BGLAP, possiede un “responsive element” al complesso vitamina D/ recettore della vitamina D e la sua interazione con tale complesso innesca la trascrizione dell’OCN.

È interessante rilevare che anche nella regolazione dell’OCN si può proporre un modello simil-ormonale, in altre parole a feedback. Infatti, l’insulina, stimolata dall’OCN decarbossilata/sottocarbossilata prodotta per azione degli OCL, interagisce con il proprio recettore, IR, sulle cellule OBL, e influenza l’attività dell’OCN aumentando il riassorbimento osseo via down-regulation dell’osteoprotegerina, OPG.

1E. Dati genetici confermerebbero che l’osso (via undercarboxylated OCN), contribuirebbea regolare il metabolismo del glucosio

Nella Tabella 1 sono riassunti i dati emergenti dai più recenti studi in tale settore.

Diabete e osteoporosi_cover+interno.pdf

 

1F. Possibile convergenza tra massa ossea e omeostasi energetica

È interessante rilevare come il metabolismo energetico e la massa ossea siano regolati dagli stessi ormoni: leptina, adiponectina, neuropeptide Y e sostanza P.
 In particolare, l’aumento della sintesi di adiponectina, prodotta dagli adipociti, migliora la sensibilità periferica all’insulina ed entrambi i processi contribuiscono all’omeostasi metabolica. L’adiponectina influenza il metabolismo osseo diminuendo i livelli di formazione ossea. I regolatori circolanti dell’adiponectina, o dei suoi recettori, potrebbero pertanto essere in grado di modulare l’attività di questo peptide. 14 
 Trattandosi di un meccanismo di controllo di tipo endocrino, esiste un feedback, ovvero le cellule bersaglio di un ormone inviano segnali molecolari che influenzano le cellule che producono gli ormoni stessi.
 Questo concetto di regolazione a feedback, applicato alla biologia scheletrica, suggerisce che le cellule ossee esercitino una funzione endocrina. 15 16 17

 

2. Diabete e osteoporosi sono realmente patologie correlate?

Nel DM1 e nel DM2 si assiste a un rischio aumentato di fratture, che, tuttavia, non dipenderebbe solo dalla massa ossea poiché la BMD, ridotta nel DM1, è normale/aumentata nel DM2 (Tabella 2).

Questo potrebbe riflettere l’effetto anabolizzante sull’osso esercitato dall’insulina e, conseguentemente, opposti stati insulino-secretori (ipoinsulinemia nel DM1 e iperinsulinemia nel DM2) svolgerebbero effetti coerenti, qualitativamente differenti, sulla BMD.

Infatti, il rischio comunque elevato di frattura nel DM2, nonostante l’iperinsulinemia sottostante, suggerisce possibili e probabili differenze qualitative ossee tra DM1 e DM2.
Giova sempre ricordare che una condizione d’iperglicemia si associa ad aumento della perdita urinaria di calcio, creando così un bilancio negativo del calcio stesso nell’organismo. Nel DM1 si osserva, generalmente, perdita e soppressione della formazione ossea e, in oltre il 50% dei pazienti con DM1, la massa ossea è ridotta rispetto ai soggetti di pari età non diabetici e in buona salute.

Approssimativamente, il 20% dei pazienti diabetici di età compresa fra 20-56 anni presenta criteri clinici diagnostici di OP (ridotta massa ossea e alterato turnover osseo).  18 L’incremento della glicemia e la durata della malattia diabetica si associano a un aumento del riassorbimento osseo e, pertanto, il controllo glicemico, unitamente alla prevenzione delle complicanze diabetiche, rappresenterebbe il cardine della terapia per ridurre il rischio di frattura in questi pazienti.

2A. Domande ancora aperte

I parametri descritti nella Tabella 3, oltre a quanto sopra riportato, potrebbero avere un ruolo nel determinismo e mantenimento della quantità e qualità ossea.
Infatti, molti dati raccolti sugli effetti scheletrici del DM lasciano anche altre domande ancora irrisolte.

Gli studi biochimici e d’imaging hanno fornito risultati contrastanti e ciò è dovuto, in gran parte, alle problematiche descritte nella Tabella 4.

Nel corso di questo approfondimento, cercheremo di suggerire possibili risposte a qualcuna di queste domande.

2B. Insulina, IGF-1/GH, IGFBPs nel DMe metabolismo osseo

Insulina. Un gran numero di studi clinici in uomini e donne ha determinato che le concentrazioni circolanti d’insulina sono legate alla BMD. 19 20  21 22

Gli OBL esprimono i recettori dell’insulina (IR) e dell’IGF-1 (IGF-1R) e, in vitro, l’insulina stimola direttamente la proliferazione degli OBL 23 24 25

Oltre alla sua attività diretta sulle cellule ossee, l’insulina influisce indirettamente anche la BMD, attraverso l’aumento dei livelli circolanti degli ormoni sessuali e degli acidi grassi saturi. 26

Inoltre, l’insulino-resistenza negli OBL porterebbe a una riduzione dei livelli circolanti della forma attiva di OCN (paragrafo 1A), riducendo così la sensibilità dell’insulina nel muscolo scheletrico. La resistenza all’insulina negli OBL, infatti, risulta per l’aumento dei livelli di acidi grassi saturi liberi che promuovono l’ubiquitinazione dell’IR, cioè una modificazione post-traduzionale che porta, solitamente, alla degradazione della proteina stessa e la sua conseguente degradazione.
 Pertanto, esisterebbe un coinvolgimento del dialogo, cross-talk, fra insulina e OCN nell’intolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina si svilupperebbe nell’osso come risultato della lipotossicità associata alla perdita di IR. 27 

 Studi clinici dimostrano che le donne con iperinsulinemia hanno aumentata produzione di estrogeni e androgeni nelle ovaie e ridotta sex hormone binding globulin (SHBG), proteina epatica legante gli ormoni sessuali.
 Questi meccanismi indiretti contribuirebbero all’elevata densità minerale ossea negli stati d’iperinsulinemia, tra cui l’obesità e la lipodistrofia generalizzata.

Vi sono recenti prove che nel DM2 l’insulino-resistenza avviene anche a livello del tessuto scheletrico e che l’insulino-resistenza negli OBL contribuisce allo sviluppo della resistenza sistemica all’insulina. 28

IGF-1. L’insulin-like growth factor (IGF-1) è prodotta soprattutto a livello epatico e svolge un ruolo importante nelle prime decadi di vita per un normale sviluppo e crescita, agendo come regolatrice chiave della proliferazione cellulare e inibitore dell’apoptosi e della necrosi cellulare.

L’IGF-1 presenta importanti azioni di tipo anabolico sul sistema muscolare-scheletrico con stimolo della sintesi proteica, miglioramento del profilo glicemico e stimolo della produzione di ossido nitrico (NO) che esercita un effetto positivo sulla funzione endoteliale di diversi distretti.

L’IGF-1 è importante nelle alterazioni ossee associate al DM1 per i suoi effetti anabolizzanti (sia nell’infanzia sia nell’età adulta) e per la sua azione diretta sugli OBL, che esprimono il recettore sia IR sia IGF-1R (vedi sopra).

Ci possiamo, quindi, chiedere se l’IGF-1 rappresenti un predittore di resistenza ossea? Al momento, non abbiamo dati che possano fornirci una risposta in merito.

IGFBP-3. L’IGFBP-3 è una proteina presente nel siero e in diversi tessuti, la cui principale funzione biologica consiste nel legare i fattori di crescita insulino-simili, IGF-1 e IGF-2, regolandone la funzione biologica. Nel DM1 si osservano loro livelli ridotti rispetto a quelli osservati nel DM2 e nei pazienti osteoporotici non diabetici. 29

IGFBP-1. L’IGF binding protein-1 (IGFBP-1) è una proteina circolante che si lega anch’essa a IGF-1 e 2. L’associazione con questa proteina prolunga l’emivita degli IGF e altera la loro interazione con i recettori presenti sulla superficie cellulare.

Riduzione di IGF-1 con aumento dei livelli di IGFBP-1 e dell’ormone della crescita (GH) è stata riportata in ragazze adolescenti con DM1 e durata di malattia superiore ai 5 anni, specie con scarso controllo metabolico, rispetto ai controlli. 30

Anomalie ossee simili sono state riportate anche in giovani diabetici con discreto controllo glicemico, rinforzando il concetto che il metabolismo osseo sia profondamente influenzato dalla regolazione glico-metabolica. 31

3. DM1 e perdita ossea

Già all’esordio del DM nei bambini è stata descritta una perdita/mancata acquisizione di BMD e, in genere, è lo scheletro appendicolare a essere preferibilmente colpito. Tuttavia, ci sono anche segnalazioni di bambini con DM1 in cui tale perdita non è presente. 32 33 34 I meccanismi che contribuiscono alla perdita ossea nel DM1 non sono del tutto noti e sono state avanzate diverse teorie. Gli studi con i marcatori sierici di rimodellamento osseo indicherebbero che il turnover resta invariato o diminuito, mentre gli studi d’istomorfometria, evidenziando una ridotta espressione di OCN, indicherebbero una diminuita formazione ossea.35 36

4. DM1 e rischio fratturativo

Una grande preoccupazione, in particolare nei soggetti di giovane età, riguarda il fatto che la precoce perdita di massa ossea nel DM1 potrebbe aggravare il rischio di frattura associata a condizioni come la menopausa e l’invecchiamento. Inoltre, il DM1 è un fattore di rischio per una ritardata riparazione della frattura.

Gli studi riguardanti il rischio di fratture nel DM1 forniscono risultati incoerenti, con aumentata incidenza di frattura del femore in alcuni studi, non confermata in altri.
 Una meta-analisi, in pazienti affetti da DM1, sostiene un aumento del rischio di 6-7 volte di frattura di femore rispetto a individui non diabetici e studi trasversali, prospettici, indicano che il rischio di frattura da fragilità aumenta anche in altri siti scheletrici, sia in soggetti di sesso maschile che femminile  37 38 39

5. DM2 e perdita ossea

Diversamente dal DM1, nel DM2 abbiamo dati estremamente equivoci sull’associazione tra ridotta BMD e DM2, con un’aumentata, normale e/o ridotta BMD. Studi epidemiologici su larga scala indicano comunque una BMD superiore/ normale alla normalità. 40 4142  43

6. DM2 e rischio fratturativo

Una meta-analisi, che ha valutato studi per un totale di 836.000 partecipanti, ha confermato l’esistenza di rischio frattura di femore superiore di 1,7 volte nelle donne con DM. 44

Altri studi, invece, non descrivono alcun aumento di fratture di femore, o un rischio comunque limitato ai pazienti con durata maggiore di malattia.
 Le segnalazioni di un aumento di rischio fratturativo sarebbero, quindi, inaspettate poiché la BMD areale (valutata con la DXA) è normale/aumentata nel DM2, implicando che gli individui con DM2 siano a rischio ridotto.

Sebbene studi precedenti non avessero dimostrato un aumento significativo di fratture vertebrali o d’avambraccio distale in questi pazienti, 45 gli studi attuali su popolazioni caucasiche indicano che i pazienti con DM2 hanno maggiori rischi di fratture vertebrali e non vertebrali  pur non associandosi, paradossalmente, a diminuzione della BMD. 46

7. Perché queste apparenti contraddizioni tra DM1 e DM2 e fra gli studi sul DM2?

La Tabella 5 cerca di riassumere e dare corpo alle possibili ipotesi che possono spiegare, almeno in parte, queste contraddizioni nel rischio fratturativo fra DM1 e DM2 e quelle riportate negli studi su pazienti con DM247

Diabete e osteoporosi Tabella 5

8. Parametri potenziali contributori all’acquisizione del fenotipo osseo nel DM1

8A. Ridotta differenziazione osteoblastica/ aumentata adiposità del midollo osseo


Nella Tabella 6 sono riassunti alcuni dei possibili meccanismi fisiopatologici, presenti nei soggetti affetti da DM, contributori sia alla riduzione della capacità differenziativa in senso osteoblastico sia all’incremento, osservato, del contenuto adiposo del midollo osseo.

Diabete e osteoporosi Tabella 6

9. Parametri potenziali contributori all’acquisizione del fenotipo osseo nel DM2

Tenendo in opportuna considerazione che ancora molta strada deve essere percorsa per comprendere meglio il rapporto fra DM2 e fragilità scheletrica, i parametri riportati nella Tabella 7, tra loro collegati, costituiscono un efficace punto di partenza per questo percorso.

Diabete e osteoporosi_cover+interno.pdf

10. Non esistono solo differenze tra DM1 e DM2 nella fisiopatologia scheletrica

10A. Scarso controllo glicemico

Questo rappresenta un importante fattore eziologico per le complicanze microangiopatiche che si sviluppano in tutti i tipi di DM e che possono coinvolgere i vasi nutritivi del tessuto scheletrico.

10B. Obesità e glicazione di proteine

Sono due fattori che aumentano la suscettibilità alle fratture nel DM2 e che non trovano riscontro esclusivamente nella misurazione della BMD. 48 Il problema della glicazione delle proteine è discusso più avanti (paragrafo 12).

11. Non è solo un problema di massa ossea!

Com’è noto, la massa ossea non è l’unico fattore determinante la forza/resistenza ossea, ma anche i fattori riassunti nella Tabella 8 svolgono un ruolo importante. Questi fattori sono tutti importanti per una buona qualità dell’osso che ricopre un ruolo critico nella propensione alla frattura. Uno studio prospettico effettuato su donne anziane con DM2 ha descritto tassi superiori di fratture osteoporotiche di femore, omero e piede rispetto a donne paritetiche non diabetiche. 49

Inoltre, il DM influenza negativamente il metabolismo delle proteine e studi recenti hanno dimostrato l’esistenza di un impairment fra funzione muscolare ed equilibrio in pazienti diabetici.

Questi dati suggeriscono il perché pazienti diabetici abbiano una maggiore suscettibilità a: 1) cadere; e 2) accumulare microdanni ossei.
 Uno studio molto recente, condotto su di una popolazione di 1.410 donne cinesi in post-menopausa, ha dimostrato che le pazienti del gruppo con DM2, non obese, avevano un turnover osseo soppresso con valori ridotti di P1NP, amino pro-peptide del collageno di tipo 1, e β-CTX, frammento carbossi-terminale della molecola di collagene, marcatori biochimici, rispettivamente di formazione e riassorbimento osseo. Questo dato potrebbe spiegare l’aumento del rischio di fratture totali e vertebrali, indipendentemente dalla BMD. Inoltre, anche le pazienti del gruppo con impaired fasting glucose, IFG, mostrerebbero un osso di scarsa qualità e, pertanto, avrebbero bisogno di una prevenzione precoce.  50

12. Quali possibili alterazioni
 della qualità ossea possono accadere nell’osteoporosi secondaria al DM?

La qualità ossea è sotto un controllo multifattoriale, in cui fattori genetici si sommano a fattori ambientali, tra i quali vi sono alimentazione, propensione all’esercizio fisico, abusi di fumo e/o alcol, status ormonale, condizioni di stress ossidativi, invecchiamento, concomitante uso di farmaci e comorbilità.

Per quanto riguarda i soggetti con DM, uno spazio particolare deve essere dato anche alle modificazioni delle proteine in rapporto ai valori glicemici e ai danni ossidativi, come riassunto nella Tabella 9.

Tutti questi meccanismi, esaltati, portano a formazione di prodotti che reagiscono direttamente con le proteine per produrre advanced glycated end products, AGEs, intraed extra-cellulari, con rilevanti effetti patogeni in cellule e tessuti, tra cui quello scheletrico.  51

12A. Legami crociati (cross-link) collagenici: modificazioni post-traduzionali del collagene

Queste modificazioni sono veramente importanti per l’acquisizione delle fisiologiche caratteristiche biologiche/biomeccaniche ossee.

I cross-link del collagene possono essere divisi come riportato nella Tabella 10.
 Il riassorbimento osseo comporta la “rottura” del collagene di tipo I. Infatti, il tasso di riassorbimento osseo può essere stimato misurando i prodotti di degradazione del collagene.

Le catene di collagene formano una sorta di network reticolato con anelli di piridinolina (Pyr) e deossipiridinolina (DPD) che si formano per condensazione di residui di lisina.
La degradazione del collagene rilascia frammenti del reticolato dalla regione amino-terminale (N-telopeptide) e dalla regione carbossi-terminale (C-telopeptide) della molecola collagenica. I legami crociati stessi (Pyr e DPD) possono così essere misurati nelle urine.

Questi tipi di legami crociati differiscono nel meccanismo della loro formazione e funzione, determinando differenze nel processo di mineralizzazione e nella tendenza al micro-danno osseo.

12B. Molecole come glucosio, ossigeno reattivo (ROS), AGEs interagiscono con la struttura collagenica

Situazioni caratterizzate da un eccessivo accumulo/formazione di glucosio (iperglicemia), prodotti contenenti ossigeno reattivo (ROS) e AGEs hanno effetti negativi sulla maturazione delle molecole collageniche, alterandone la stabilità e le proprietà chimico-fisiche, quali l’elasticità e la deformabilità. Il percorso di formazione della reticolazione del collagene dipende dalle attività della lisina-idrossilasi e lisil-ossidasi che regolano la reazione (reticolazione enzimatica). Il primo passo per la formazione, a tutte le età, è la glicazione non enzimatica, ossidazione, o glicossidazione tra i residui di lisina o idrossilisina e lo zucchero. La formazione, non enzimatica, di cross-link con gli AGEs deteriora le funzioni biologiche e meccaniche ossee. 52

Un corpo di prove, sempre più crescente, indica fortemente che uno dei principali meccanismi patologici dell’osteopatia diabetica è proprio un eccessivo accumulo di AGEs sulla molecola di collagene della matrice extracellulare dell’osso e quest’accumulo aumenta in modo esponenziale nel corso dell’invecchiamento, ulteriormente aumentato in condizioni di sollecitazione del substrato carbonilico come avviene nel DM cronicamente scompensato.

Tutto ciò conferma che gli AGEs possano formare legami crociati covalenti con le fibrille di collagene, aumentando progressivamente la fragilità ossea e riducendone la resistenza allo stress meccanico a bassa energia e la sua durezza.

Le cellule staminali mesenchimali (MSC) del midollo osseo, gli OBL e OCL, esprimono i recettori degli AGEs, RAGEs che possono legare gli AGEs con elevata affinità, alterando la normale omeostasi cellulare.

Il legame AGE/RAGE diminuisce il potenziale osteogenico delle MSC, inibisce la capacità di formazione ossea osteoblastica e induce una diminuzione a lungo termine del reclutamento e dell’attività di riassorbimento osseo degli OCL. Complessivamente, questi effetti cellulari degli AGEs deprimono il turnover osseo e, quindi, inducono un’ancor maggiore accumulo degli AGEs stessi.

Recenti dati, in vivo, ex vivo e in vitro, indicano che le terapie anti-diabetiche e anti-osteoporotiche possono prevenire gli effetti deleteri degli AGEs sulle cellule ossee, fornendo opzioni alternative per il trattamento farmacologico dell’osteopatia diabetica. 53

12C. Pentosidina

È uno degli AGEs e la sua concentrazione nell’osso, corticale e trabecolare, associa negativamente con la resistenza ossea. Nei pazienti diabetici sono stati descritti livelli significativamente più elevati di pentosidina rispetto ai controlli e, in particolare, nei pazienti diabetici con fratture del collo femorale sono state trovate concentrazioni più elevate di pentosidina sia nell’osso corticale sia spugnoso rispetto ai controlli. 54

Uno studio in vitro ha mostrato che elevate concentrazioni di glucosio e di AGEs inibiscono, sinergicamente, l’attività di mineralizzazione mediante aumento, glucosio-indotto, del recettore per la molecola AGE (RAGE). 55

In un piccolo gruppo di pazienti, i livelli sierici di pentosidina sono positivamente e significativamente associati a fratture vertebrali in donne in postmenopausa con DM e tale associazione si è dimostrata essere indipendente dalla BMD. 56

12D. Pentosidina nel modello animale

I seguenti parametri hanno mostrato una correlazione significativamente positiva con l’aumento di contenuto di pentosidina nei ratti diabetici WBN/Kob rispetto ai ratti Wistar, di pari età e non diabetici: a) livelli di glucosio più elevati nel siero; b) ridotta densità minerale ossea; c) ridotto contenuto di collagene nell’osso; d) ridotto carico massimo sopportato; e) ridotto contenuto totale di cross-link enzimatici (somma di cross-link immaturi bivalenti e maturi trivalenti); e f) aumento del cross-link con AGEs. 57

12E. Altri fattori (dis)metabolici: iperomocisteinemia, DM2 e riduzione della qualità ossea/rischio frattura

L’iperomocisteinemia costituisce un noto fattore di rischio arteriosclerotico e di frattura nella popolazione generale. 58  Valori elevati di omocisteina, nella popolazione generale, rappresentano un rischio di frattura indipendente dalla BMD. L’iperomocisteinemia riduce la qualità dell’osso con anormale formazione dei cross-link del collagene.
 59 Nel DM2 sono stati descritti aumentati livelli di omocisteina, con conseguente arteriosclerosi81. Così, l’iperomocisteinemia nel diabete può mostrare un effetto additivo negativo sulla qualità dell’osso.

13. DM, metabolismo osseo e rigidità ossea

Seppur gli studi in merito nei pazienti diabetici siano limitati, anche per l’esiguo numero di soggetti inclusi, è stata comunque suggerita l’esistenza di uno squilibrio tra formazione e riassorbimento osseo nel diabete.

Una BMD più bassa è stata descritta in pazienti diabetici con i più bassi livelli di fosfatasi alcalina, 60 correlabile con la neoformazione ossea.

Nei soggetti con DM1 è stata descritta una bassa frequenza di formazione ossea, con valori di osteopenia nello scheletro in crescita e nei soggetti con DM2 sono stati riportati bassi livelli di PTH e OCN  61

Al contrario, nel DM1 non è stata descritta alcuna differenza nei livelli di OCN o di CTX (marcatore di riassorbimento osseo) tra maschi affetti e controlli, mentre si riportano valori aumentati di osteoprotegerina (OPG), modulatore negativo dell’attività degli OCL, che potrebbero suggerire, comunque, una formazione ossea normale. 62

Pertanto, nel DM2, pur probabilmente con una formazione ossea ridotta, la presenza di un basso turnover osseo, che ritarda la perdita ossea, potrebbe spiegare l’aumento della densità ossea descritta. 63 Tuttavia, sebbene un basso turnover osseo possa rallentare il tasso di perdita ossea, può anche aumentarne la fragilità a causa dell’incapacità di riparare i microdanni accumulatisi 64, i quali possono diminuire la qualità dell’osso e aumentare il rischio di frattura.

Nello studio di Jaijue R. et al., il DM2 con una bassa formazione ossea, indicata dal valore del marcatore del turnover P1NP, è stato associato a un aumento del rischio di frattura,

coerentemente con lo studio di Yamamoto et al. che ha usato, invece, OCN come marcatore della formazione ossea. Tuttavia, la maggior parte degli studi descrive valori di marcatori di riassorbimento osseo normali nei pazienti diabetici, suggerendo, con l’associata bassa formazione ossea, uno stato di basso turnover dell’osso o un osso comunque “pigro” nel diabete.

Dobbiamo comunque considerare che forse è ancora troppo arduo relazionare il basso turnover osseo a un maggiore rischio di fratture, o forse potremmo semplicemente guardare alla bassa formazione ossea come un maggiore rischio di frattura.

13A. DM2 e sclerostina

La sclerostina è una proteina prodotta esclusivamente dagli osteociti, recentemente studiata quale bersaglio di un potenziale trattamento anabolizzante nell’OP 65. 
La sclerostina è codificata dal gene SOST, la cui mutazione inattivante e/o inibizione determinano un incremento patologico della massa ossea, configurando quadri clinici quali la sclerosteosi (codice MIM#269500) o la malattia di van Buchem (codice MIM#607636).

La produzione di sclerostina, che si riduce in seguito al carico meccanico e alla secrezione intermittente di PTH, determina l’inibizione dell’attività degli OBL (e quindi della neoformazione ossea) attraverso il sequestro delle proteine 5 e 6 correlate con il recettore dell’LDL (rispettivamente LRP5 e LRP6) e, di conseguenza, l’inibizione della via canonica di segnalazione WNT, rappresentata da glicoproteine di secrezione cruciali per lo sviluppo e il rinnovamento del tessuto osseo e di molti altri tessuti (Figura 1). Tali glicoproteine stimolano numerose vie di segnalazione cellulare attraverso il legame di un complesso recettoriale, formato, appunto, dalle LRP 5 e 6 e da una delle 10 molecole denominate “frizzled” (FRZ). Questa via partecipa alla risposta fisiologica al carico meccanico e ai processi di “guarigione” delle fratture. 66

Il meccanismo d’azione della sclerostina, pertanto, non consiste nell’antagonismo delle proteine morfogenetiche dell’osso, BMPs (vedi paragrafo 15A), ma nella riduzione della neoformazione ossea conseguente all’inibizione della via di segnalazione Wnt 67

Recentemente, in soggetti con DM2 sono stati descritti valori elevati di sclerostina circolante, indipendentemente da sesso ed età, che correlavano anche con la durata del DM2, con i valori di emoglobina glicata, dei marcatori del turnover osseo e la BMD. 68

Saranno, però, necessari più studi con valutazione dei marcatori ossei, sia di formazione sia di riassorbimento, per comprendere meglio il loro ruolo nella fragilità e rischio di frattura nei soggetti diabetici.

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13B. Dimensioni dei pori a livello dell’osso trabecolare nel DM2

È recentemente emerso in letteratura un dato interessante, che deve essere confermato in ulteriori ampi studi su soggetti con DM2, relativamente alla presenza, in donne affette, di pori, nel network osseo trabecolare al radio distale, con diametro medio maggiore rispetto ai controlli. Tal evidenza potrebbe contribuire a spiegare il rischio elevato di fratture osservato in questa popolazione 69

14. Alterazioni ormonali, massa
e rigidità ossea, rischio fratturativo, in soggetti di sesso maschile con DM

È noto come l’ipogonadismo maschile si associ a bassa BMD e aumentato rischio di fratture. La maggior parte degli uomini con DM ha ridotti valori circolanti di testosterone totale rispetto ai non diabetici.

Ci potremmo porre la domanda se in questi soggetti il diabete causi bassa BMD ed elevato rischio di fratture attraverso l’ipogonadismo ma, al momento, ci sono solo studi molto limitati di cui uno solo mostra una debole, ma significativamente positiva, correlazione tra testosterone biodisponibile e rigidità ossea nel DM2 70

15. Regolazione degli osteoblasti e degli osteoclasti nel DM

15A. Osteoblasti

In condizioni normali, in un soggetto sano, le BMPs, il TGF-β (transforming growth factor β), la via Wnt (Figura 1), l’insulina e le segnalazioni dei neurotrasmettitori sono essenziali per il normale funzionamento e la sopravvivenza degli OBL.

BMPs. Il legame di una BMP con il suo recettore (BMPR) attiva specifiche trascrizioni geniche mediante percorsi, Smad o non Smad-dipendenti (le proteine Smad sono trasduttori di segnale e modulatori della trascrizione che mediano più vie di segnalazione, in particolare, mediano il segnale del TGF-β, e quindi regolano molteplici processi cellulari, come la proliferazione, l’apoptosi e la differenziazione), che attivano fattori importanti per la differenziazione e maturazione degli OBL, quali RUNX2, fattore fondamentale di trascrizione associato a differenziazione osteoblastica.

TGF-β. È un regolatore positivo della funzione degli OBL ed esercita il suo effetto trascrizionale genico attraverso la pathway SMAD 2/3-dipendente o MAPK/ERK-mediata (la via MAPK/ERK è costituita da una catena di proteine che nella cellula comunica un segnale da un recettore presente sulla superficie della cellula al DNA nel nucleo della cellula stessa) (Figura 2).

Wnt. Come già accennato sopra, la via “Wnt-Frizzled receptor (FR)” (Figura 1) regola positivamente l’espressione genica osteoblastica attraverso la via mediata dalla β-CAT (proteina che svolge numerose funzioni, tra le quali la stabilizzazione del citoscheletro, la stabilità delle giunzioni intercellulari e ha ruolo di fattore trascrizionale nella via di segnalazione Wnt) o RUNX2, Runt-related transcription factor 2 (fattore chiave di trascrizione associato con la differenziazione osteoblastica) (Figura 2), così come l’accumulo di calcio intracellulare attraverso la via PKC-mediata (PKC è una famiglia di proteine chinasi, enzimi coinvolti nel controllo della funzione di altre proteine attraverso processi di fosforilazione, con effetti che sono cellula-specifici).

Insulina. Anche l’insulina è un elemento utile per la formazione ossea ed esercita il suo effetto attraverso la via GRB2 ERK-mediata, parte della via MAPK-ERK (vedi sopra).

Neurotrasmettitori. Infine, l’esposizione degli OBL ai segnali provenienti dai nervi periferici, attraverso il legame dei neurotrasmettitori sul recettore adrenergico 2β (Adrβ2) o serotoninergico 5HTR, attiva l’espressione genica osteoblastica (ERK o CREB-indotta).

Nel DM, l’iperglicemia può indurre l’espressione di diversi inibitori delle BMPs (MGP, Noggin, Sost, Gremlin, TWSG1), così come di diversi inibitori della via Wnt (DKK-1 e Sost o sclerostina).

Il DM induce anche la produzione di diverse citochine pro-infiammatorie tra cui l’interleuchina 6 (IL-6), 1 (IL-1), AT-2 (fosfatasi che inattiva le MAPK chinasi) e TNF (coinvolto in numerosissimi processi come l’aumento della resistenza all’insulina, l’apoptosi, la proliferazione, il differenziamento cellulare e la cancerogenesi) che regolano negativamente il funzionamento degli OBL.

Il legame di IL-6 con il suo recettore IL-6 (IL6R) sequestra ERK (vedi sopra) e induce la trascrizione genica di diversi inibitori, compresi MGP (altra proteina Gla della matrice, presente nell’osso, e altri tessuti, dove la sua produzione è aumentata dalla vitamina D), OPG (può ridurre la produzione di OCL inibendone la differenziazione dai precursori ed è membro della superfamiglia del recettore del TNF), OSX (ha un ruolo essenziale nella differenziazione degli OBL e della formazione ossea).

Il danno neuronale indotto dal DM, tra l’altro, limita la segnalazione nervosa attraverso il danneggiamento dei nervi periferici.
Il DM riduce anche la produzione di vitamina D, riduzione che, a sua volta, induce la secrezione di ormone paratiroideo (PTH). Il legame del PTH con il suo recettore (PTHR) porta all’inibizione della segnalazione TGF-β attraverso l’inibizione del recettore specifico (TGFβR), anche se il PTHR attiva la β-catenina e percorsi ERK-dipendenti.

Nel DM2 indotto da resistenza insulinica (IR), o nel DM1 con carenza/mancanza d’insulina, è limitata anche la formazione ossea insulina-mediata.

15B. Osteoclasti

Durante la normale fisiologia, diversi modulatori prodotti dagli OBL, tra cui RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), M-CSF (macrophage colony-stimulating factor), la proteina chemiotattica dei monociti (MCP) e le immunoglobuline G (IgG), legano i loro recettori espressi sulla superficie degli OCL e attivano diverse pathway di trasduzione del segnale, con attivazione della trascrizione genica e differenziazione ed attivazione metabolica degli stessi.

Il legame di RANKL con RANK (receptor activator of nuclear factor kappa-B) innesca diversi percorsi possibili per la trascrizione genica, quale quello attraverso il fattore di trascrizione nucleare NF-kB, quello attraverso TRAF (TNF receptor associated factor, famiglia di proteine coinvolte principalmente nella regolazione dell’infiammazione, risposte antivirali e apoptosi) o IkB-chinasi (IKK, enzima complesso coinvolto nella propagazione risposta cellulare all’infiammazione, parte della cascata di eventi a monte della trasduzione del segnale NF-kB), così come quello del fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT), tramite la via mediata dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS)-fosfolipasi Cã (PLCã), capace di modificare risposte cellulari come la proliferazione, la differenziazione, l’apoptosi, il rimodellamento del citoscheletro, il traffico vescicolare, la conduttanza di canali ionici, la funzione endocrina e la neurotrasmissione.

RANK può anche indurre AP-1 (activator protein 1, che regola l’espressione genica in risposta ad una varietà di stimoli, compresi le citochine, fattori di crescita, stress e infezioni e controlla processi cellulari quali la differenziazione, la proliferazione e apoptosi sempre attraverso l’attivazione di chinasi).

M-CSF stimola e attiva fattori di trascrizione della via del recettore attivato del proliferatore del perissosoma peroxisome proliferator activated receptor ã (PPARã), anche conosciuto come recettore del glitazone, che regola il deposito degli acidi grassi e il metabolismo del glucosio, e del fattore ipossico inducibile 1á (HIF1á), fattore di trascrizione che risponde ai cambiamenti di ossigeno disponibile nell’ambiente cellulare, cioè alla diminuzione di ossigeno, tramite la via PI3K-AKT-mediata, la cui attivazione svolge un ruolo fondamentale in funzioni cellulari principali, quali la proliferazione e la sopravvivenza attraverso la fosforilazione di una varietà di substrati.

MCP attiva la segnalazione AP-1 tramite la via RAS-MAPK- mediata, formata da proteine chinasi che trasmettono segnali extracellulari e regolano le funzioni di crescita, differenziamento, proliferazione, apoptosi e migrazione cellulare, che richiede l’assistenza di JAK, tirosina chinasi non-recettoriale che trasduce segnali mediati da citochine.

Le immunoglobuline G, IgG, segnalano anche attraverso la Fc receptor ã chain (FcãR), appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline, e sono i più importanti recettori Fc per indurre la fagocitosi di agenti opsonizzati, attivando il fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT), fattore di trascrizione dimostrato importante nella risposta immunitaria e nello sviluppo del muscolo cardiaco, scheletrico e del sistema nervoso, tramite l’induzione di PLCã. Attivano anche AP-1 attraverso delle chinasi ed entrambi i percorsi richiedono l’attivazione di una chinasi specifica, denominata SYK.

Nel DM, pertanto, si produce una sovra-regolazione dei fattori osteoclastogenici di cui sopra e quindi s’induce la differenziazione e l’attivazione degli OCL. Oltre a questi fattori, il DM induce anche la sintesi di alcune citochine pro-infiammatorie che favoriscono anche il riassorbimento osseo osteoclastico, tra i quali IL-6, TNFá.

IL-6 esercita il suo effetto attraverso la via JAK-STAT-mediata, anche se il MCP attivato, vedi sopra, può contribuire all’attivazione di STAT in una certa misura.
TNF attiva anche NF-kB e AP-1, attraverso IKK e il sistema delle chinasi, rispettivamente 71

16. Attraverso quali possibili vie
il DM può indurre OP
e/o influenzarne le complicanze?


La Figura 3 riassume le possibili pathway dell’osteoporosi indotta dal DM.

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17. Alterazioni delle cellule ossee
 indotte da stress ossidativi


Appare chiaro, pertanto, come nel DM, così come in altre condizioni patologiche umane, si abbia un incremento di eventi molecolari che hanno come risultato finale un aumento dello stress ossidativo a livello cellulare. Questo occorre, ovviamente, anche a carico delle cellule ossee.
Alcuni meccanismi molecolari sono stati suggeriti come responsabili putativi per la diminuzione del numero degli osteociti con l’aumento dell’età associata a stress ossidativo. La produzione di H2O2 e altre diverse specie reattive dell’ossigeno si vengono a generare durante il metabolismo aerobico cellulare all’interno dei mitocondri. Questa produzione aumenta con l’avanzare dell’età e tale incremento è amplificato da meccanismi, quali la fosforilazione di p66, importante nella regolazione dell’apoptosi e della resistenza a farmaci, che ossidano il citocromo c ridotto, rilasciato dalla catena mitocondriale di trasferimento degli elettroni e aprono i pori nucleari di transizione e di permeabilità, portando così all’apoptosi.
 Le cellule, in generale, tentano di contrastare le conseguenze negative dello stress ossidativo con diversi meccanismi, compreso un aumento dei diversi tipi di autofagia, stimolata dall’attivazione di fattori di trascrizione come FoxOS e NF-kB, particolarmente importanti nelle cellule ossee. Tuttavia, con l’aumentare dell’età, si assiste a un fallimento dell’autofagia, fallimento che contribuisce ulteriormente alla morte cellulare. 72

Discussione

Il corpo umano deve essere visto come una rete di percorsi diversi e qualsiasi squilibrio che accade in una qualunque parte di un percorso, lo rende più vulnerabile.
 La prevalenza del DM e dell’OP sono in rapido aumento nella popolazione, con l’implicazione che i risultati negativi legati a queste condizioni siano destinati a crescere d’importanza. Il DM esercita i suoi effetti “diabolici” su osso, neuroni e cellule muscolari attraverso un ampio spettro di meccanismi molecolari. La ridotta produzione di vari stimoli necessari per la normale omeostasi di queste cellule e l’accelerata sintesi di diverse citochine e altri fattori che accadono in corso di DM, possono distruggere direttamente le cellule bersaglio o indirettamente antagonizzare le vie di segnalazione dello stimolo.

Il DM rappresenta un rischio elevato quale potente fonte di eccesso di glucosio nel sangue, che costituisce la principale chiave per alterazioni quali OP e fratture ossee, malattia cardiovascolare, nefropatia – neuropatia – retinopatia diabetica e atrofia muscolare.

Anche se diversi farmaci sono disponibili per il trattamento dell’OP, il regolare esercizio fisico, con carico, resta comunque fondamentale per i soggetti con DM e/o OP. 
La plasticità funzionale dell’osso è di gran lunga superiore a quanto originariamente apprezzato.

Il fisiologico rimodellamento osseo è necessario per mantenere la resistenza ossea, particolarmente sensibile ad alterazioni metaboliche come quelle che occorrono nel DM e nell’obesità.

Oggi, sappiamo che le cellule ossee contribuiscono all’attività energetica e che l’OCN modula la sensibilità all’insulina e il metabolismo energetico.

Queste conoscenze hanno importanti implicazioni pratiche da incorporare nelle nuove strategie per trattare sia l’OP sia il DM.
Pertanto, anche se OP e DM sono in aumento nella popolazione, a tutt’oggi dobbiamo tenere in considerazione l’esistenza dei limiti degli studi finora effettuati, ovvero si tratta di piccoli studi, cross-sezionali, senza chiara valutazione della fisiopatologia. Pertanto, saranno necessari più studi correttivi di tali limiti, con un follow-up più lungo, valutazione dei marcatori ossei e dei fattori ormonali e, possibilmente, anche studi densitometrici e d’imaging dedicati, multipli (TC e RM invece/oltre che con la DXA).

Raccomandazioni di evidence-based medicine non sono ancora disponibili, sebbene sia ormai consolidato che il DM, soprattutto il DM1, possa essere considerato come fattore di rischio per l’OP, influenzando diversamente osso corticale/trabecolare, e, conseguentemente, il rischio fratturativo.

 

Conclusioni

Deve crescere la preoccupazione circa il rischio di frattura in questi pazienti.
Anche se per la prevenzione delle fratture sono già disponibili trattamenti efficaci, non esiste ancora un razionale per il trattamento di pazienti con DM con agenti anti-frattura in grado di aumentarne la BMD. La base delle conoscenze specifiche non è ancora sufficientemente forte per progettare una profilassi più efficace per questo ampio gruppo di pazienti.

A tutt’oggi, possiamo tenere in opportuna considerazione i seguenti dati: a) nel DM l’iperglicemia, lo stress ossidativo, l’iperomocisteinemia contribuiscono al deterioramento delle fisiologiche modificazioni post-traslazionali del collagene (cross-link enzimatici immaturi e maturi) e facilitano la formazione non enzimatica degli AGEs; 2) gli AGEs, attraverso l’interazione con i RAGEs, hanno effetti negativi sulle cellule e sul metabolismo osseo, accelerando la comparsa della fragilità ossea nel diabete; 3) l’inappropriata formazione di cross-link del collagene influenza negativamente il fisiologico processo di mineralizzazione, con accumulo di “microdanni” a livello dello scheletro; 4) la formazione di cross-link enzimatici con gli AGEs è regolata dall’attività della lisina-ossidasi, dai livelli di glicazione, dallo stress ossidativo e dal turnover osseo; e 5) i dati della letteratura sugli AGEs suggeriscono come con l’età si potrebbe spiegare il legame molecolare tra OP primaria e diabete.

Nel caso si chiarisca una netta relazione fra questi parametri, la creazione di un agente inibitore della formazione ossea di AGEs, come raloxifene (RLX) 73 e vitamina B6, 74 potrebbe contribuire a ridurre il rischio elevato di frattura in questi soggetti.

Gli studi futuri ci dovranno chiarire quali altri fattori regolatori la formazione dei cross-link contribuiscano al processo.
Per questi scopi, sarebbe importante, se non fondamentale, lo sviluppo di bio-marcatori, non invasivi, per determinare la quantità effettiva di legami crociati nella matrice, ossospecifica, indagando su eventuali differenze individuali nei cross-link collagenici e la suscettibilità alle fratture. La determinazione dei livelli plasmatici e urinari della pentosidina, uno degli AGEs, si potrebbe fin d’ora candidare per la stima di una bassa qualità dell’osso. 75 È pertanto necessario implementare la ricerca, di base, traslazionale e clinica, per meglio definire le caratteristiche della resistenza ossea nei pazienti diabetici, tra cui le proprietà anomale di un osso che può rispondere al trattamento del DM stesso.

In particolare, dovremmo comprendere se esistono differenze tra la perdita ossea associata al DM1 e quella legata all’invecchiamento, per selezionare trattamenti personalizzati, condizione-specifici, per l’OP.

Nel DM1 i difetti ossei sono prevalentemente dovuti alla diminuzione della formazione ossea e le terapie anabolizzanti potrebbero essere le più efficaci.
Pertanto, i futuri studi longitudinali dovranno considerare le cadute, le gravi complicanze del diabete, la misurazione dell’emoglobina glicata (HbA1c) e del calcio nelle urine delle 24 ore, nonché le tecnologie emergenti come per esempio una tecnica d’imaging 3D o la tomografia periferica quantitativa computerizzata (pQCT), per chiarire meglio il rapporto complesso tra OP e DM.

Inoltre, sarà compito precipuo degli studi futuri, puntando su una comprensione più approfondita dei meccanismi di perdita ossea diabetica, lo sviluppo di nuovi e più efficaci farmaci.

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