Il trattamento a lungo termine con i farmaci antiriassorbitivi: profilo di efficacia e di sicurezza

Filled Under: OSTEOPOROSI 2-2013

Year: 2013

Number: 2

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Introduzione

Nel 2011, la Food and Drug Administration (FDA) e, più di recente (2012), l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) hanno emanato comunicazioni concernenti le limitazioni del trattamento con bisfosfonati (BP) (Fig.1), sottolineando la necessità di rivalutare periodicamente i rischi ed i benefici della terapia in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

In realtà i soggetti che adoperano bisfosfonati per un periodo cosi lungo, rappresentano una esigua minoranza in Italia; l’Osservatorio ARNO, che raccoglie i dati di oltre 30 Aziende Sanitarie rappresentative del territorio Nazionale, ha evidenziato che, inferiore allo 0,9%. Considerando la diminuzione tendenziale nell’aderenza alla terapia, è ipotizzabile che questa percentuale diminuisca ulteriormente ed in maniera sensibile a 5 anni (Fig. 2). Quando si tratta una patologia cronica quale l’osteoporosi (OP), ove l’obiettivo clinico è quello di prevenire la frattura con un respiro temporale, in termini di strategia terapeutica, di diversi anni, non è possibile basarsi sull’esperienza clinica diretta ma, piuttosto, sui dati di letteratura.

Efficacia dei bisfosfonati a lungo termine


Al fine di valutare l’efficacia dei BP, la commissione della FDA ha preso in considerazione alcuni studi clinici. 1 Nello studio FLEX, circa 1.000 partecipanti allo studio FIT sono stati randomizzati per proseguire il trattamento con alendronato o placebo per i successivi 5 anni. 2

I pazienti che proseguivano il trattamento con alendronato mantenevano una variazione percentuale positiva della Densità Minerale Ossea, mentre quelli trattati con placebo, mostravano una graduale ripresa del turnover osseo. (Fig. 3) A livello del femore si assisteva ad una progressiva riduzione dei valori densitometrici nei pazienti che proseguivano con placebo nello studio FIT, fino ad arrivare ad una perdita del guadagno densitometrico a 5 anni dalla sospensione del trattamento.

Figura 3 Variazione della BMD negli studi FIT e FLEXQuesti riscontri risultavano coerenti con l’incidenza di fratture; le fratture vertebrali mostravano una significativa riduzione di incidenza nei pazienti che proseguivano il trattamento per i successivi 5 anni. (Fig.4) In un secondo studio, 3 l’efficacia antifratturativa a livello vertebrale non risultava identica in tutti i pazienti ma modulata da due variabili: il dato densitometrico e la presenza o meno di fratture al basale, vale a dire, all’inizio dello studio FLEX. La differenza di rischio di fratture vertebrali cliniche a 5 anni in tutta la popolazione dello studio FLEX era 2,9; nei pazienti che non presentavano fratture vertebrali dopo 5 anni di trattamento e che iniziavano i successivi 5 anni, l’efficacia in termini di prevenzione di nuovi eventi fratturativi vertebrali variava in funzione del dato densitometrico. Questa differenza non emergeva per quei pazienti che avevano già fratture vertebrali; anche soggetti con una massa ossea maggiore ma che avevano avuto una frattura vertebrale prevalente all’inizio dello studio FLEX evidenziavano un importante effetto terapeutico.

Una analisi post-hoc ha evidenziato un risultato analogo per le fratture non vertebrali: i pazienti che, all’inizio dello studio FLEX, presentavano un valore di BMD in ambito osteoporotico al collo femorale, evidenziavano una significativa riduzione sia delle fratture vertebrali che di quelle non vertebrali. 4 Per risedronato non sono disponibili dati sulle fratture a lungo termine ma ciò che emerge dall’estensione dello studio VERT Multinational 5 mostra un andamento sostanzialmente differente. Dopo 7 anni di trattamento con risedronato o dopo 2 anni di trattamento con risedronato, la ripresa del turnover scheletrico è sovrapponibile. Allo stesso modo ma, a differenza di quanto osservato con alendronato, è stato sufficiente un anno di sospensione nei pazienti trattati con risedronato per azzerare i guadagni densitometrici ottenuti in 7 anni di trattamento.

Ancora diverso è l’andamento di zoledronato: i marcatori non sono variati in maniera significativa fra i pazienti trattati con 3 infusioni annuali e quelli trattati con 6 (pazienti che hanno proseguito lo studio). 6 Malgrado le tre molecole appartengano alla stessa famiglia, esse denotano caratteristiche differenti.

Le differenze in termini di risultati a lungo termine sono, verosimilmente, riferibili ad una diversa affinità di legame per l’idrossiapatite, la quale è molto elevata per zoledronato ed alendronato ed è più bassa per risedronato.(Fig. 5)

Ciò comporta un maggiore assorbimento delle molecole ad elevata affinità a livello del tessuto osseo, un successivo minore rilascio ed una più elevata ricaptazione e, naturalmente, si riflette sulle caratteristiche di efficacia antifratturativa tra le diverse molecole di bisfosfonati.

Potenziali rischi
 a lungo termine


Nella tabella 1 sono riportati tutti gli eventi avversi che sono stati riscontrati dall’immissione in commercio dei bisfosfonati. 7 Le ultime tre tipologie di evento avverso presenti nell’elenco (effetti GI, osteonecrosi e fratture atipiche) hanno destato maggiore preoccupazione nel trattamento dell’OP e nella prevenzione delle fratture

Effetti del tratto
 GI superiore

Gli effetti esofagei sono un esempio classico di come sia necessaria cautela quando si analizzano i risultati degli studi osservazionali.

Nel 2010 è stato pubblicato uno studio piuttosto controverso, in quanto si tratta di una Nested case-control analysis (studio caso-controllo) che, spesso, produce risultati discutibili.

L’Autore ha valutato l’esposizione ai bisfosfonati orali di pazienti con carcinoma all’esofago (partendo dai casi di carcinoma esofageo), riscontrando un maggior rischio nei pazienti in trattamento con bisfosfonati. 8 Nello stesso anno, sulla medesima casistica (database dei medici di medicina generale del Regno Unito), è stato effettuato un altro studio, caratterizzato da un disegno più adeguato (partendo dai pazienti in trattamento con BP per valutare l’incidenza di carcinoma esofageo) che non mostrava differenze significative fra i gruppi. 9  Nel 2010 si è aggiunto un ulteriore studio osservazionale che, paradossalmente, giunge a risultati quasi opposti: nei soggetti utilizzatori di alendronato, l’incidenza di carcinoma esofageo è minore, anche se in misura non significativa, mentre risultava significativamente minore la mortalità per la stessa condizione. 10 (Fig. 6)

Figura 6 Incidenza di carcinoma esofageo e mortalità in trattamento con alendronatoUna metanalisi, ovvero il massimo livello di medicina basata sull’evidenza, pubblicata quest’anno fornisce la prova definitiva, giungendo alla conclusione che non esiste alcuna differenza negli studi di coorte randomizzati controllati, che negli studi case-control, nell’impiego di BO in termini di rischio di carcinoma esofageo. 11

Osteonecrosi della mandibola

Anche su questo argomento è presente un certo grado di confusione in letteratura. Inizialmente, questa patologia non aveva una definizione e numerose condizioni erano equiparate alla cosiddetta ONJ, fino a che una task force della American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) ha fornito una definizione condivisa di questa patologia.
Inoltre, dal 2007 è stato possibile assegnare un nuovo codice per la classificazione delle patologie, grazie al quale è possibile identificare la ONJ e ciò ha evitato rilevazioni scorrette della patologia in diversi studi osservazionali.
Dati pubblicati in Germania nel 2006, ove esiste un registro nazionale della ONJ, fornivano riscontri rassicuranti per quanto concerne i BP utilizzati al dosaggio standard per l’OP. 12 (Fig. 7) Su 189 casi di ONJ, solo 3 erano stati riscontrati in pazienti che assumevano bisfosfonati per la terapia dell’OP, utilizzando, come denominatore, il numero di tutti i pazienti ai quali era stato prescritto un BP nella Repubblica Tedesca.

Tabella 2 Database di assicurazione combinati con 466645 soggettiIn una metanalisi piuttosto recente (Solomon 2012) nella quale venivano valutati tutti gli studi osservazionali sulla base del nuovo codice, si evidenzia una incidenza di casi di ONJ effettivamente diagnosticati di 7 su 10000, ai quali vanno sottratti 2/10000 casi di pazienti che non assumevano BP. (Tab. 2)

Fratture atipiche

Le fratture atipiche hanno una definizione che è, in primo luogo, anatomica ovvero, a differenza delle fratture di femore prossimali che sono tipiche fratture da fragilità, l’evento avviene a livello sottotrocanterico, oppure a livello della diafisi femorale (Fig. 8). Le fratture atipiche possono essere incomplete, con interessamento della corticaleesterna, obilaterali e, quando trattate chirurgicamente, tendono a presentare un ritardo nella guarigione. In una review, pubblicata nel 2010, che valutava tutti i casi riportati in letteratura, venivano illustrate le caratteristiche di questo tipo di frattura; 13 in circa il 45% dei casi sono bilaterali, si accompagnano ad una sintomatologia dolorosa prodromica di durata variabile, molto spesso si verificano in assenza di un trauma e tendono ad essere associate ad alcune patologie (BPCO o asma: 14,9%; artrite reumatoide: 10,3%; diabete: 10,3%) oppure all’uso di farmaci quali i glucocorticoidi o gli inibitori della pompa protonica. Le problematiche relative a questo tipo di evento, rispetto alla terapia a lungo termine con BP, sono emerse da qualche studio; uno dei più rappresentativi, pubblicato nel 2011, ha valutato tutti i pazienti ricoverati con fratture a livello sottotrocanterico o diafisario, confrontandolo con un gruppo di controllo in rapporto 5:1. 14 (Fig. 9) Il primo dato che emerge è che, fra i pazienti con frattura atipica ed il gruppo di controllo esistevano grandi differenze in termini di casistica (incidenza di fratture osteoporotiche e numero di cadute). Lo studio dimostrava che, prolungando la terapia con bisfosfonati, aumentava la probabilità di frattura atipica. Oltre ai limiti tipici degli studi osservazionali, questo studio presentava l’ulteriore limite del fatto che le fratture non fossero state valutate radiologicamente. Infatti, le fratture diafisarie non sono sempre necessariamente fratture atipiche; si tratta di fratture da fragilità che possono verificarsi in soggetti affetti da OP. Analizzando l’incidenza per età e per sesso, si osserva che sia le fratture sottotrocanteriche che quelle della diafisi femorale presentano un andamento sovrapponibile alle fratture di femore prossimale. In uno studio si è stimato che l’8% di tutte le fratture a livello femorale avvengono a questo livello, non tanto a causa dell’utilizzo dei BP, quanto alla ridotta resistenza scheletrica. 15 I possibili meccanismi che stanno alla base delle fratture atipiche sono elencati in Tabella 3.

Valutando l’incidenza delle fratture di femore prossimale dal 1996 al 2006 si può osservare un trend in diminuzione (da 600/100.000 per anno nel 1996 a 400/100.000 per anno nel 2006). Tale riduzione è stata interpretata in funzione dell’impiego estensivo di farmaci antifratturativi.

Non sembra esservi un rapporto causa-effetto nell’uso di farmaci antiriassorbitivi e le fratture subtrocanteriche o diafisarie, in quanto il tend temporale non è in ascesa. Inoltre, valutando le caratteristiche radiologiche peculiari delle fratture atipiche secondo la task force ASBMR, si può osservare che non vi è solamente la localizzazione anatomica ma anche il fatto che non devono essere associate a traumi minori o associate a traumi minori, che hanno una configurazione trasversale od obliqua, che non sono fratture frammentarie e che possono essere fratture incomplete. 16

Una rivalutazione a posteriori di FIT, FLEX ed HORIZON non ha mostrato alcun aumento di incidenza di fratture a livello della diafisi femorale in soggetti trattati, rispetto a placebo. 17

Un altro studio osservazionale su pazienti del Registro Nazionale danese, che assumevano alendronato, ha dimostrato che non vi è un aumento di incidenza di fratture sottotrocanteriche o diafisarie a seconda della durata della terapia. 18

Uno studio del 2009 su 3087 donne di età superiore ai 55 anni ha mostrato una incidenza di 1/10000 casi/anno (IC 95% 0,3-2).

La prevalenza di fratture atipiche radiologiche nell’ambito delle fratture sottotrocanteriche diafisarie “low energy” riferita a quattro studi è illustrata in figura 10. 19 20

Conclusioni

Al termine di questo excursus, il quesito che ci si può porre è: quali sono i pazienti che possono trarre maggiore beneficio dalla terapia a lungo termine con i bisfosfonati? Secondo la letteratura, i pazienti che possono beneficiare dal trattamento con BP oltre il limite consigliato da AIFA di 3-5 anni sono quei soggetti che continuano a trovarsi in un ambito densitometrico di tipo osteopenico (BMD al collo del femore <2,5) e che hanno una storia di fratture da fragilità. È da sottolineare il fatto che, se si decide di interrompere il trattamento, non esistono dati in letteratura che indichino se, come e quando riprendere. Per concludere, è interessante analizzare i risultati di uno studio sull’impatto negativo dei media di informazione sulla prescrizione di farmaci per l’OP.

In questo studio è stato valutato l’impatto di un programma televisivo che trattava dell’associazione tra osteonecrosi della mandibola ed uso dei farmaci bifosfonati, in riferimento alle successive prescrizioni, fratture e decessi. 21

È stata stimata una riduzione del numero di prescrizioni di bisfosfonati di 29.633 che potrebbe aver determinato 70 fratture di femore, 60 altre fratture e 14 decessi che sarebbero stati altrimenti evitati nel periodo di 9 mesi dello studio. (Fig. 11)

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Sommario

Immagini

Figura 1 Limitazioni per l’uso dei bisfosfonati

Figura 2 Pazienti trattati con bisfosfonati che hanno interrotto il trattamento settimanale ad 1 anno

Figura 3 Variazione della BMD negli studi FIT e FLEX

Figura 4 Curve di insorgenza della prima frattura rispetto al tempo di insorgenza della prima frattura vertebrale clinica nello studio FLEX

Figura 5 Bisfosfonati affinità di legame al’osso

Figura 6 Incidenza di carcinoma esofageo e mortalità in pazienti in trattamento con alendronato e controlli

Figura 7 Analisi retrospettiva registro nazionale tedesco dell’ONJ

Figura 8 Frattura atipica

Figura 9 Uso dei bisfosfonati e rischio di frattura a livello sottotrocanterico o diafisario in donne anziane

Figura 10 Prevalenza di caratteristiche radiologiche di fratture atipiche

Figura 11 Impatto di programmi televisivi avversi sulle prescrizioni di farmaci per OP

Tabelle

Tabella 1 Eventi avversi registrati con l’impiego a lungo termine dei bisfosfonati nel trattamento dell OP

Tabella 2 Database di assicurazione combinati con cartelle cliniche 2007_2010 su 466645 soggetti

Tabella 3 Possibili meccanismi patogenetici associati alle fratture atipiche