Iperparatiroidismo primitivo: overview su eziopatogenesi, fisiopatologia e gestione clinica

Filled Under: OSTEOPOROSI 2-2017

Year: 2017

Number: 2

Author: and

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Introduzione

L’iperparatiroidismo primitivo (PHPT) è una patologia frequente caratterizzata da una eccessiva secrezione di ormone paratiroideo (PTH) da parte di una o più ghiandole paratiroidee.

È generalmente dovuto alla presenza di un singolo adenoma delle paratiroidi ed è classicamente caratterizzato dalla presenza di ipercalcemia, sebbene oggi se ne riconosca anche una forma normocalcemica. L’incidenza di PHPT è aumentata in modo notevole nei paesi in cui anni fa sono stati introdotti test di screening biochimici e, di conseguenza, le caratteristiche di presentazione della patologia si sono modificate. Si è passati, infatti, da una presentazione clinica frequente in passato come forma sintomatica (ad esempio con calcolosi renale o fratture da fragilità) ad una presentazione più frequente attualmente come forma asintomatica o pauci-sintomatica. Questa forma di iperparatiroidismo asintomatico è oggetto di discussione da diversi anni, in particolare su come meglio affrontare una patologia che, pur presentandosi come riscontro incidentale in pazienti asintomatici, può essere risolta con la chirurgia.
È importante ricordare, tuttavia, che anche i pazienti cosiddetti “asintomatici” possano presentarsi con complicanze non specifiche della malattia ma ad essa potenzialmente riconducibili e/o con il coinvolgimento degli organi bersaglio dell’azione del PTH.

Nei paesi in cui i test biochimici non vengono effettuati di routine, la forma più frequente di presentazione è ancora quella sintomatica. Questo articolo riassume gli aspetti più recenti di epidemiologia, eziopatogenesi, diagnosi, terapia e follow-up delle forme di PHPT.

Epidemiologia

La prevalenza di PHPT è diversa nei vari paesi. Questo può dipendere sia da cause genetiche sia dai livelli diversi di screening effettuati nelle diverse aree geografiche sia dal tipo di fonti di informazione utilizzate per la raccolta dei dati.

Nel Nord America la prevalenza di PHPT è stimata attorno al 0.9% nella popolazione generale. Nell’ambito dei soggetti con osteoporosi la prevalenza della forma normocalcemica ed ipercalcemica è rispettivamente del 3.3% e del 1.4%. Negli ultimi 15 anni si è assistito al triplicarsi dell’incidenza di PHPT, che si presenta più frequentemente come forma asintomatica con un’incidenza maggiore tra i soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile (rapporto 2-3:1) ed in quelli di razza nera (donne 92 casi su 100.000, uomini 46 casi su 100.000) rispetto a quelli di razza bianca (donne 81 casi su 100.000 abitanti, uomini 29 casi su 100.000 abitanti), mentre nelle altre popolazioni l’incidenza è minore (circa 49- 52 casi su 100.000 abitanti negli uomini e 17-28 casi su 100.000 abitanti nelle donne). Sempre negli ultimi 15 anni negli Stati Uniti d’America l’incidenza del carcinoma delle paratiroidi è aumentata del 60%, verosimilmente per il miglioramento delle procedure diagnostiche ed il cambiamento dei criteri di classificazione istologica. Anche in Europa il PHPT si presenta più frequentemente come forma asintomatica con una prevalenza nettamente maggiore nel sesso femminile (circa 1.6%) rispetto a quello maschile (circa 0.3%) e l’incidenza è aumentata negli ultimi 20 anni.
In America Latina invece la forma sintomatica è ancora quella di presentazione in più della metà dei soggetti con estrema variabilità a seconda dei Paesi considerati (53% in generale, 82% circa in Brasile). Analogamente in Cina ed India i pazienti si presentano generalmente con una forma sintomatica di PHPT, con un rapporto sesso femminile/sesso maschile di circa 2:1 (quindi lievemente più basso rispetto alla razza bianca).

Tuttavia la presentazione come forma asintomatica è passata negli ultimi 10 anni dall’essere inferiore al 20% a circa il 50% attualmente, verosimilmente per l’introduzione di esami biochimici ed ecografici di screening.

In Cina e Giappone la frequenza di carcinoma delle paratiroidi è stata recentemente descritta essere del 6-11.5% quindi nettamente maggiore di quella dei paesi occidentali (circa 1%), forse legata a diversi criteri di diagnosi istopatologica. In generale la presenza di PHPT nei paesi Europei, ma non in Nord America, è associata ad un’aumentata mortalità, correlata ai livelli di calcemia.

Riassumendo, nei paesi in cui viene effettuato lo screening biochimico la forma di presentazione più frequente è quella sintomatica, mentre nei paesi in cui lo screening biochimico non viene effettuato è più frequente la forma sintomatica ed in questi ultimi naturalmente la prevalenza è inferiore. Le donne post-menopausa sono affette più frequentemente delle donne in pre-menopausa e dei maschi eugonadici

Fisiopatologia del PHPT

I livelli di calcio sono i principali regolatori della secrezione di PTH, con una associazione inversa che segue un andamento sigmoidale. Il calcio controlla la secrezione di PTH mediante il legame con il suo recettore (calcium-sensing receptor, CASR) presente sulla superficie delle cellule paratiroidee. I livelli di calcitriolo, sintetizzati nel rene e nella cellula paratiroidea grazie alla 1α-idrossilasi intracellulare, inibiscono la secrezione di PTH. Il fosforo inibisce indirettamente la secrezione di PTH, poiché legando il calcio, ne riduce i livelli circolanti, ma anche, forse, direttamente, perché potrebbe incrementare la trascrizione del PTH a livello intracellulare paratiroideo. Infine il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (fibroblast growth factor 23, FGF-23) di origine osteocitaria, legandosi al suo recettore di tipo 1 ed al suo co-recettore Klotho sulla membrana della cellula paratiroidea, sembra inibire la sintesi di PTH, anche se il suo ruolo nella patogenesi del PHPT nell’uomo rimane incerto. Infatti, nei pazienti con PHPT gli aumentati livelli di FGF-23 potrebbero essere una risposta adattativa agli aumentati livelli di calcitriolo dovuti all’aumento del PTH circolante. Dal punto di vista fisiopatologico il PHPT è caratterizzato dalla perdita del controllo omeostatico della secrezione di PTH, dovuto o ad un aumento della sua secrezione da parte della singola cellula paratiroidea oppure da un aumento del numero di cellule paratiroidee singolarmente secernenti normali livelli di PTH. Nelle forme di iperplasia paratiroidea, le cellule paratiroidee sono aumentate di numero ma mantengono una normale sensibilità ai livelli di calcio, mentre nelle forme di adenoma paratiroideo, le cellule presentano una ridotta sensibilità all’effetto inibitorio del calcio. In entrambe le situazioni, comunque, i livelli di calcio sono aumentati.

I tessuti bersaglio dell’eccesso di PTH sono il tessuto scheletrico ed il rene. Infatti il PTH è il regolatore principale del metabolismo scheletrico grazie alla sua azione sugli osteoblasti, osteociti ed osteoclasti. L’azione finale può essere anabolica o catabolica a seconda dei livelli di PTH e della periodicità di attivazione delle vie di segnale del PTH. Nei soggetti sani il PTH è secreto in modo pulsatile e con un ritmo circadiano che consente un equilibrio tra azione anabolica e catabolica. Nei pazienti con PHPT i livelli cronicamente elevati di PTH determinano perdita di massa ossea, osteoporosi (in particolare nei siti scheletrici a maggior contenuto di osso corticale) ed aumentato rischio di frattura da fragilità, dovuta all’aumentata sintesi di RANKL (receptor activator of nuclear factor-kβ ligand). Nelle forme di PHPT a maggiore attività ed a maggior durata di malattia possono essere presenti lesioni osteolitiche focali, per aumentata azione osteoclastica.
A livello renale il PTH stimola il riassorbimento tubulare di calcio e la attività della 1α-idrossilasi. La presenza di ipercalciuria nei pazienti con PHPT è dovuta al fatto che il carico di calcio filtrato è maggiore della capacità di riassorbimento renale, anche se quest’ultima è aumentata per effetto dell’eccesso di PTH. L’ipercalciuria cronica favorisce la comparsa di calcoli renali, tipica conseguenza del PHPT.

Eziopatogenesi

Il PHPT è sporadico in più del 90% dei casi e nella maggioranza dei casi (85-90%) è dovuto alla presenza di un adenoma paratiroideo singolo. La presenza di iperplasia o di adenomi multipli è stimata essere intorno al 10%, anche se questi dati possono risentire dei criteri diagnostici utilizzati ed è possibile che, in centri di riferimento, in cui la diagnosi di PHPT venga effettuata anche in casi più sfumati, la prevalenza di iperplasia possa essere maggiore.

La forma di PHPT multighiandolare può presentarsi in modo asincrono e può essere confusa con la presenza di una forma monoghiandolare quando al momento del primo intervento di esplorazione chirurgica del collo venga rilevato un solo adenoma, ma successivamente, durante il follow-up nel tempo un’altra paratiroide può determinare un PHPT clinicamente evidente. In altri casi la forma multighiandolare si presenta come tale fin dalla prima diagnosi e dal primo intervento. I carcinomi paratiroidei rappresentano meno del 1% dei casi, cosi come è estremamente rara una forma di secrezione ectopica di PTH da parte di una neoplasia di origine non paratiroidea.

La maggior parte dei tumori paratiroidei (adenoma e carcinoma) sono monoclonali ovvero derivano da una singola cellula anormale.

Le forme di iperplasia sono invece originate probabilmente da uno stimolo generalizzato che determina una proliferazione policlonale delle cellule paratiroidee, anche se un tumore monoclonale può essere presente anche in questo ambito. Di conseguenza, in alcuni casi, le paratiroidi iperplastiche sono, in realtà, adenomi. La clonalità di molti tumori paratiroidei suggerisce il coinvolgimento di geni che controllano la crescita delle cellule paratiroidee e/o la secrezione di PTH, che possono essere grossolanamente suddivisi in proto-oncogeni e geni soppressori tumorali. La tumorigenesi è spesso un processo progressivo durante il quale la cellula acquisisce una serie di mutazioni o delezioni in multipli geni, anche se alterazioni epigenetiche possono a volte contribuire allo sviluppo tumorale. Sono state descritte diverse alterazioni di geni nelle forme sporadiche e ereditarie di PHPT, anche se, in generale, le forme sindromiche di PHPT sono meno del 10% dei casi di PHPT. L’eziologia del PHPT rimane oscura nella maggior parte dei pazienti. Una storia di irradiazione al collo in infanzia, l’esposizione ad incidenti nucleari ed un trattamento a lungo termine con litio sono potenziali concause di PHPT, che si rilevano, tuttavia, in una minoranza di casi.

Un PHPT può essere sporadico o parte di una sindro me endocrina ereditaria, nell’ambito di una sindrome delle Neoplasie Endocrine Multiple di tipo 1 (MEN1), di tipo 2A (MEN2A) e di tipo 4 (MEN4, una condizione che include i principali tumori associati alla MEN1, ma in assenza di mutazioni del gene MEN1), nell’ambito di una forma di iperparatiroidismo-tumore mandibolare, di iperparatiroidismo familiare isolato, di ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH) e di iperparatiroidismo grave neonatale (tabella 1).

L’identificazione di queste forme familiari è spesso possibile grazie ad un’anamnesi accurata ma talvolta può essere difficile in assenza di una storia familiare ed, in questi casi, deve essere considerata la presenza di una mutazione germinale de novo. L’eziologia del PHPT nelle forme familiari può essere diversa a seconda dei geni coinvolti. La trasmissione è sempre autosomica dominante con l’eccezione dell’iperparatiroidismo grave neonatale che è trasmesso con ereditarietà autosomica recessiva. La sindrome MEN1 è dovuta ad una mutazione germinale del gene MEN1 codificante una proteina, detta menina, che regola la trascrizione di p27. Quest’ultima è una proteina che controlla alcune fasi del ciclo cellulare inibendo i geni di alcune chinasi ciclina-dipendenti, proteine regolatorie del ciclo cellulare e del citoscheletro (CDK). Il gene MEN1 è quindi un gene oncosoppressore, la cui insufficiente espressione determina un minor controllo del ciclo cellulare. Sono state descritte più di 1000 mutazioni in circa l’80% dei probandi e familiari.

Nel 10% dei casi le mutazioni sono de novo. L’adenoma paratiroideo e gli altri tumori tipici della sindrome si sviluppano per la comparsa di una mutazione acquisita somatica dell’altro gene codificante menina, con conseguente assenza di menina funzionante. Tuttavia, dal momento che non tutti i laboratori che analizzano le mutazioni del gene menina sono in grado di valutare routinariamente la presenza di grandi delezioni del gene, è possibile che alcuni pazienti affetti da MEN1 risultino non portatori di mutazione di menina (falsi negativi).

La sindrome MEN2A è dovuta ad un mutazione attivante il proto-oncogene RET, un recettore tirosin-chinasico coinvolto nel controllo della crescita e differenziazione dei tessuti in via di sviluppo, come quelli derivati dalle creste neurali. Circa il 10-25% dei pazienti con sindrome MEN2A presenta un adenoma paratiroideo, che tuttavia non sempre si associa ad ipercalcemia.

La sindrome MEN4 è dovuta ad una mutazione germinale in eterozigosi del gene CDKN1B, che come sopra descritto, codifica per la proteina p27 che controlla alcune fasi del ciclo cellulare inibendo alcune chinasi ciclinadipendenti.

Questi pazienti presentano i tumori tipici della MEN1 (ipofisari, pancreatici e paratiroidei) in associazione ad altri tumori associati alla sindrome MEN1 ma non frequenti (ad esempio tumori surrenalici e tiroidei) ed altri tumori non associati alla sindrome MEN1 (ad esempio gonadici e renali) in assenza di mutazione del gene menina. Quindi in un paziente con PHPT, in presenza di tumori MEN1 correlati ed in assenza di mutazione di menina, non è possibile escludere la presenza di una MEN1 o MEN4 ed andrebbe effettuata la ricerca di altre mutazioni (tra cui quella di CDKN1B) oltre allo screening dei familiari e il paziente deve essere seguito nel tempo per valutare la possibile comparsa di altre caratteristiche della sindrome.

La sindrome di iperparatiroidismo ereditario associata a tumore della mandibola è caratterizzata dalla presenza di tumori paratiroidei (che nel 15% dei casi possono essere carcinomi), fibromi ossificanti della mandibola e tumori uterini e renali. È dovuta alla mutazione del gene onco-soppressore CDC73 (detto anche HRPT2) che codifica per parafibromina, una proteina importante per la regolazione della trascrizione e delle modificazioni cromatiniche. L’iperparatiroidismo familiare isolato è una forma di PHPT familiare in assenza di altre manifestazioni tipiche delle forme sindromiche sopradescritte, il che suggerisce una ereditarietà con penetranza incompleta. Questa forma è geneticamente eterogenea ed in questi pazienti sono state descritte mutazioni del gene MEN1, CDC73, CDKN1B e CASR.

L’ipercalcemia ipocalciurica familiare è una forma di PHPT caratterizzata da mutazioni inattivanti del CASR nella maggior parte dei casi in eterozigosi, che sono presenti nel 70% dei pazienti, mentre l’iperparatiroidismo grave neonatale è determinato da mutazioni inattivanti del CASR in omozigosi o eterozigosi composita.

Dal momento che il CASR è espresso principalmente nel tessuto paratiroideo e nel tubulo renale distale, la ridotta attività del CASR determina in entrambe queste forme di PHPT una minore inibizione della secrezione di PTH da parte della cellula paratiroidea ed un maggiore riassorbimento di calcio da parte della cellula tubulare renale. Anche nella forma sporadica di PHPT si verificano alterazioni legate alla via delle cicline, che rappresentano delle subunità regolatorie di chinasi, appunto ciclina-dipendenti, importanti come sopra accennato nella regolazione del ciclo cellulare. Infatti, nel 20-40% dei pazienti con PHPT sporadico è stata evidenziata un’eccessiva espressione della ciclina D1 (codificata dal gene CCND1) nel tessuto neoplastico, nel 12-35% dei pazienti una mutazione del gene MEN1 ed in un numero minore di casi del gene CDC73 e CDKN1B. In molti pazienti (fino al 70%) con carcinoma paratiroideo sporadico è presente una mutazione del gene CDC73 oppure una sua inattivazione di origine epigenetica. È interessante notare come in un terzo dei casi le mutazioni siano germinali e quindi questi pazienti siano in realtà affetti da una sindrome da iperparatiroidismo ereditario associata a tumore della mandibola piuttosto che da una forma sporadica.

Manifestazioni cliniche

L’eccesso di PTH determina un incremento del turnover scheletrico sbilanciato a favore del riassorbimento rispetto all’apposizione. Il tipico quadro clinico di osteite fibro-cistica, caratterizzato da dolore osseo, deformità scheletriche e fratture da fragilità, è ormai di raro riscontro e si manifesta in pazienti con malattia particolarmente attiva e di lunga durata. Il danno scheletrico si manifesta invece più frequentemente con una riduzione della densità minerale ossea (BMD) in particolare a carico dell’osso corticale, rilevabile in particolare a livello del III distale del radio. Tuttavia, anche l’osso trabecolare, in particolare a livello della colonna lombare, è coinvolto come dimostrano studi mediante tomografia computerizzata periferica ad alta risoluzione (HR-pQCT) e mediante valutazione del trabecular bone score (TBS), metodica per la stima indiretta della microarchitettura trabecolare. In accordo con ciò, i pazienti con PHPT presentano un aumento del rischio di fratture sia vertebrali che non vertebrali e sia cliniche che morfometriche.

Ciò suggerisce la necessità di sottoporre il paziente con PHPT a densitometria ossea lombare, femorale e del polso e a valutazione morfometrica della colonna dorso-lombare. Dopo la guarigione dal PHPT, ottenibile mediante paratiroidectomia, il BMD aumenta in particolare nei pazienti con malattia molto attiva ma anche nei pazienti con forme lievi e può anche normalizzarsi, ma solo dopo diversi anni dalla guarigione.

La prevalenza di calcolosi renale clinica attualmente è del 20% circa, mentre in passato superava il 50%. Ciò è dovuto al fatto che attualmente, grazie all’introduzione della calcemia tra gli esami di routine, si pone diagnosi di PHPT più frequentemente in pazienti con malattia meno attiva.

Tuttavia, la prevalenza di microlitiasi renale asintomatica è aumentata perché attualmente le linee guida consigliano di sottoporre a valutazione ecografica tutti i pazienti con PHPT.

Un sintomo frequentemente lamentato dai pazienti è la debolezza muscolare che nei casi più gravi è legata ad atrofia delle fibre muscolari di II tipo della muscolatura prossimale. Tuttavia, anche in assenza di obbiettività neurologica e di sintomi, molti pazienti possono avere lievi anomalie del sistema nervoso periferico.

Molto frequente è anche la presenza di stato ansioso-depressivo, di difficoltà mnesiche e di riduzione della qualità della vita (QoL).

La presenza di ulcera peptica è ormai di raro riscontro nei pazienti con PHPT sporadico, mentre è più frequente nei pazienti con sindrome MEN1, MEN2A e MEN4, per la possibile concomitanza di gastrinomi. Analogamente la presenza di pancreatite acuta sembra essere legata all’ipercalcemia, più che alla condizione di PHPT di per sè.

La presenza di un aumentato rischio cardiovascolare (ipertensione arteriosa, aterosclerosi prematura, calcificazioni valvolari, ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie) è stata suggerita da diversi lavori ma i meccanismi ezio-patogenetici sono ancora poco chiari. Alcuni dati recenti suggeriscono che i livelli di PTH ma non la calcemia predicano la presenza di calcificazione aortica meglio dei fattori classici di rischio cardiovascolare.

Infine, alcuni studi hanno osservato un’associazione tra la presenza di PHPT ed alcune neoplasie, in particolare della mammella, rene e cute. Tuttavia, il contributo patogenetico dell’eccesso di PTH in queste forme è tuttora da chiarire

Diagnosi

La diagnosi di PHPT, a volte sospettata su base clinica, è sempre posta sulla base delle indagini di laboratorio. Gli esami strumentali e di imaging sono di scarsa utilità per definire la presenza di PHPT, ma sono utili per valutarne le complicanze e per localizzare le ghiandole patologiche. La tabella 2 riassume le indagini necessarie alla diagnosi di laboratorio, alla valutazione delle complicanze ed alla eventuale localizzazione della lesione paratiroidea. È fondamentale effettuare un’anamnesi personale e familiare approfondita mirata sia ad evidenziare possibili cause di iperparatirodismo secondario (caratterizzato da PTH elevato e calcemia normale) nel paziente sia la presenza di una forma familiare e/o sindromica di PHPT.

Diagnosi di laboratorio

Gli esami di laboratorio mostrano ipercalcemia, livelli di PTH elevati o inappropriatamente normali per i livelli di calcemia ed ipercalciuria. L’ipofosforemia è frequentemente presente, ma non in tutti i casi ed è particolarmente bassa nei soggetti con forme gravi di PHPT. È fondamentale correggere i livelli di calcio totale per i livelli di albumina secondo la formula [calcio totale + (4.4 – albumina mg/dL) x 0.8], al fine di stimare il calcio libero. In alcuni pazienti con diagnosi dubbia (i.e. livelli di calcio e di PTH borderline– elevati) può essere utile la determinazione del calcio ionizzato mediante emogasanalisi. È utile ripetere il dosaggio del calcio corretto per albumina alcune volte nel corso di 3-6 mesi e/o valutare la possibile presenza di ipercalcemia in passato per confermarne la reale presenza. Il dosaggio del PTH mediante metodica di II generazione che valuta il PTH intatto (PTH1-84) può dare cross-reattività con il frammento inattivo di PTH privo della porzione N-terminale (PTH7- 84), che può essere presente anche in soggetti senza PHPT o con insufficienza renale cronica. Le metodiche di dosaggio di PTH di III generazione utilizzando anticorpi che legano anche la porzione N-terminale del PTH (PTH1- 4), non mostrano cross-reattività con il PTH7-84, ma possono dosare una forma di PTH post-traslazionale inattiva (N-PTH) che sembra essere presente nel 10% dei pazienti sani, nel 15% dei pazienti con insufficienza renale cronica e sembra essere maggiormente espressa nei pazienti con carcinoma paratiroideo. In generale, comunque la sensibilità delle metodiche di dosaggio del PTH sia di II che di III generazione appare soddisfacente. È importante ribadire come in molti pazienti con PHPT, il PTH non è chiaramente elevato, ma è comunque ad un livello inappropriato rispetto ai livelli di calcemia. Infatti, in presenza di ipercalcemia non PTH- dipendente, il PTH dovrebbe essere soppresso. È stato dimostrato come nel paziente ipercalcemico valori di PTH (misurato con metodo di II generazione, valori normali 19-65 pg/mL) maggiori di 28 pg/mL siano compatibili con la presenza di PTH. Un altro aspetto fondamentale risiede nel valutare il metabolismo calcio-fosforo di questi pazienti in presenza di normo-vitaminosi D (25OHvitamina D > 30 ng/ mL). Infatti, alcuni dati suggeriscono come un terzo dei pazienti con PHPT potrebbe non essere individuato se i pazienti vengono studiati in presenza di ipovitaminosi D, poiché quest’ultima condizione può mascherare la presenza di franca ipercalcemia. Quindi è spesso necessario supplementare con colecalciferolo i pazienti con sospetto PHPT per poter porre diagnosi.

È interessante notare come alcune evidenze della letteratura suggeriscano come il quadro biochimico di PHPT nell’ambito della sindrome MEN1 sia più sfumato rispetto a quello tipico della forma sporadica con livelli di calcio più bassi e frequente riscontro di PTH non aumentato.

La diagnosi di PHPT normo-calcemico viene posta in alcuni soggetti, generalmente valutati per osteoporosi, che si presentano con livelli elevati di PTH in presenza di normocalcemia, in assenza di cause secondarie di iperparatiroidismo [ipovitaminosi D, malassorbimento, ridotta assunzione di calcio, ipercalciuria idiopatica, insufficienza renale, utilizzo di farmaci (diuretici dell’ansa, tiazidici, anticonvulsivanti, litio, antiriassorbitivi), sindrome dell’osso affamato post-paratiroidectomia, pseudoipoparatiroidismo].

In alcuni pazienti con quadro biochimico di PHPT in realtà può essere riconosciuta contestualmente una patologia potenzialmente determinante un iperparatiroidismo terziario, come ad esempio una malattia celiaca dell’adulto non riconosciuta o un quadro di iper-calciuria idiopatica.

In questi pazienti il quadro biochimico è identico ai pazienti con PHPT. Tuttavia i pazienti con malattia celiaca dell’adulto non riconosciuta possono presentare sintomi intestinali aspecifici o sfumati di malassorbimento e spesso un aumento del turnover scheletrico estremamente elevato. In alcuni pazienti sottoposti ad intervento per PHPT, la diagnosi di ipercalciuria idiopatica viene posta dopo la chirurgia, in quanto la paratiroidectomia, malgrado efficace nel normalizzare la calcemia non normalizza i livelli di calciuria, che richiedono quindi una terapia medica per evitare la comparsa di iperparatiroidismo secondario.

La diagnosi di autonomia paratiroidea nell’ambito di una malattia renale cronica è spesso difficoltosa e rappresenta un’ulteriore causa di iperparatiroidismo terziario. In questi pazienti i livelli di PTH misurati con metodica di II generazione devono rimanere tra i 150 e i 550 pg/mL

Accanto al dosaggio dei livelli di calcio e PTH, la valutazione di laboratorio comprende i livelli di fosforo e della funzione renale. Gli indici di turnover scheletrico possono essere utili per la stima del grado di coinvolgimento scheletrico. La valutazione della escrezione urinaria di calcio delle 24h è fondamentale sia perché rappresenta un criterio per l’indica zione chirurgica, sia perché in presenza di un rapporto clearance calcio/clearance creatinina inferiore a 0.01 il rischio di FHH è elevato. In questi soggetti, in particolare se con storia familiare di ipercalcemia, è indicata la ricerca della mutazione del gene CASR. La diagnosi differenziale tra PHPT e FHH è fondamentale, poiché i pazienti con FHH non hanno indicazione chirurgica.

Nei soggetti con PHPT di età inferiore ai 30 anni e/o con tumori tipici delle sindromi MEN1 (tumori ipofisari e neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico) o MEN2A (carcinoma midollare della tiroide e feocromocitoma) e/o con malattia multighiandolare e/o con familiarità per PHPT e/o con adenoma atipico (definito istologicamente per la presenza di caratteristiche non tipiche per benignità, quali abbondanza di figure mitotiche ed atipie cellulari) e/o con carcinoma paratiroideo è importante escludere cause genetiche mediante la valutazione clinica, esami biochimici specifici e l’indagine delle mutazioni genetiche.

Valutazione delle complicanzeIn tutti i pazienti dovrebbe essere effettuata un’ecografia addome superiore o una radiografia dell’addome per escludere una nefrolitiasi. Una valutazione globale del profilo di rischio per nefrolitiasi dovrebbe essere effettuata nei pazienti con calciuria 24 ore maggiore di 400 mg/die. In tutti i pazienti deve essere effettuata valutazione del BMD mediante densitometria ossea a doppio raggio (DXA) a livello della colonna, femore e radio ultradistale.
L’utilizzo del TBS sembra essere utile nell’evidenziare i pazienti a rischio di frattura vertebrale anche asintomatica, che è aumentato nei pazienti con PHPT. In ogni caso è sempre utile effettuare una morfometria vertebrale.

Indagini di localizzazione

Le indagini di localizzazione non sono necessarie per porre diagnosi di PHPT ma possono essere utili poiché, in caso di evidenza di adenoma paratiroideo, può essere più semplice l’intervento di exeresi dell’adenoma ed è possibile ipotizzare un intervento di chirurgia mininvasiva.

Gli studi di localizzazione includono l’ecografia collo e la scintigrafia con 99m-tecnezio-sestamibi. In casi selezionati (ad esempio nei pazienti con recidiva di malattia dopo intervento di esplorazione del collo, nei quali è possibile sospettare un’origine ectopica dell’eccesso di PTH) la tomografia computerizzata, la risonanza magnetica e la tomografia ad emissione di positroni possono essere utili.

L’esame citologico da agoaspirato nei pazienti con sospetto adenoma paratiroideo è invece controindicato per il rischio di disseminazione cellulare lungo la via di introduzione dell’ago.

È importante notare come le indagini di localizzazione dovrebbero essere effettuate solamente dopo che la diagnosi di PHPT sia stata effettuata mediante le indagini di laboratorio e solamente in presenza di indicazione chirurgica. La mancata localizzazione mediante metodiche di imaging non è comunque un criterio per non porre diagnosi di PHPT e tantomeno per non inviare il paziente con PHPT ad intervento chirurgico ove sia indicato.

Terapia

Le linee guida internazionali prevedono l’indicazione chirurgica in presenza di uno dei seguenti criteri: i) età inferiore ai 50 anni; ii) livelli di calcemia superiori di 1.0 mg/dL il limite di normalità del laboratorio; iii) la presenza di BMD compatibile con osteoporosi (T-score < – 2.5) in uno qualsiasi dei siti studiati e/o la presenza di fratture da fragilità o morfometriche; iv) una clearance creatinina <60 mL/min; v) un aumentato rischio di calcolosi renale o la presenza di calcolosi renale.

La paratiroidectomia è generalmente curativa nei pazienti con PHPT e conduce alla normalizzazione del quadro biochimico, al miglioramento del BMD ed alla riduzione del rischio di frattura e della calcolosi renale. Esistono poche evidenze in letteratura sul miglioramento di end-points cardiovascolari dopo guarigione dal PHPT, mentre la sintomatologia aspecifica neurocognitiva (astenia, stato ansioso-depressivo, deficit mnesico) e la QoL possono migliorare, anche se i dati di studi randomizzati sono tuttora discordanti.

Come sopra ricordato, la mancata normalizzazione dei livelli di calciuria è indice della presenza di ipercalciuria idiopatica che deve essere corretta con terapia medica per ottenere un miglioramento del BMD e per evitare un iperparatiroidismo secondario. La terapia medica viene utilizzata in presenza di controindicazioni alla chirurgia o nei pazienti che rifiutano l’intervento.

Terapia chirurgica

L’intervento di exeresi del singolo adenoma paratiroideo con il dosaggio intraoperatorio del PTH è attualmente la metodica di scelta nella maggior parte dei centri. La chirurgia mininvasiva può essere effettuata solo nei pazienti con localizzazione preoperatoria della lesione in anestesia locale o loco-regionale in regime di Day-Surgery ed in centri di riferimento presenta un alta (98%) possibilità di successo. L’intervento di esplorazione completa del collo per paratiroidi presenta lo svantaggio di una maggiore durata, ma consente di valutare tutte e 4 le ghiandole riducendo il rischio di persistenza della patologia. Alcuni dati suggeriscono, infatti, che l’utilizzo della chirurgia con dosaggio del PTH intraoperatorio e senza esplorazione completa del collo potrebbe non evidenziare circa il 15% di forme multighiandolari e/o di iperplasia. A questo proposito l’intervento di esplorazione del collo appare indicato nel sospetto di forme genetiche di PHPT in cui una forma multighiandolare è di frequente riscontro ed a volte l’intervento di elezione è la paratiroidectomia subtotale.

Terapia medica

La terapia medica prevede adeguata idratazione, mentre l’assunzione di calcio con la dieta non deve essere ridotta.

È necessario mantenere i livelli di 25idrossivitamina D maggiori di 30 ng/mL, anche se alcune linee guida considerano sicuri anche valori superiori a 20 ng/mL. La supplementazione con colecalciferolo è sicura anche a dosi di circa 3000U al giorno. L’utilizzo di cinacalcet, una molecola calciomimetica, è approvata in Italia nei pazienti con PHPT nei quali la paratiroidectomia non sia possibile, sia inappropriata o non risolutiva. Gli effetti collaterali sono principalmente di tipo gastroenterico (nausea, vomito, diarrea) e cefalea, ma sono rari a dosaggi bassi (30 mg/die).

Questa terapia controlla stabilmente i livelli di PTH in più del 70% dei pazienti, mentre ha scarsi effetti sui livelli di PTH e non ha effetti sul BMD. Al momento è indicata nei pazienti con ipercalcemia grave (>14 mg/dL) nei quali non sia possibile l’intervento di paratiroidectomia. La terapia con alendronato appare determinare un miglioramento del BMD in donne in post-menopausa e uomini già al primo anno di terapia senza sostanziali effetti sui livelli di calcio e PTH. È da considerare tuttavia come i pazienti con PHPT presentino un aumento del rischio di frattura parzialmente indipendente dal BMD, e quindi l’effetto della terapia antiriassorbitiva nel PHPT dovrebbe essere valutato avendo come end-point il rischio di frattura piuttosto che il BMD. Infine la terapia estrogenica in donne postmenopausa con PHPT è utile nel ridurre il turnover scheletrico.

Infine, in caso di importante ipercalciuria, è possibile l’utilizzo di diuretici tiazidici a basso dosaggio (idroclorotiazide 12.5 mg/die), con monitoraggio dei livelli di calcemia e degli elettroliti. Ad oggi non è chiaro quale sia il miglior trattamento per i pazienti con iperparatiroidismo normocalcemico.

Le ultime linee guida raccomandano di indirizzare i pazienti alla chirurgica in caso di comparsa di complicanze del PHPT anche in caso di persistenza di normocalcemia. Il monitoraggio raccomandato è analogo a quello dei pazienti con PHPT.

Monitoraggio

I pazienti senza i criteri per l’intervento o che rifiutano la chirurgia devono essere monitorati per evidenziare i segni di una progressione di malattia, che possono iniziare a comparire anche dodici anni dopo la diagnosi. In un ampio studio longitudinale il 37% dei pazienti con PHPT asintomatico e privi di indicazione chirurgica alla diagnosi durante follow-up di 15 anni hanno sviluppato uno o più criteri di intervento. Le linee guida raccomandano la misurazione annuale della calcemia, creatininemia e funzione renale glomerulare stimata. La densità minerale ossea alla colonna, femore e polso distale deve essere valutata ogni 2 anni. La valutazione morfometrica vertebrale deve essere effettuata in caso di comparsa di dolore lombare e/o progressiva perdita di altezza. In caso di ipercalciuria è utile effettuare un’ecografia addome superiore o radiografia addome ogni anno, altrimenti ogni 2 anni. In generale, per alcune situazioni particolari, come la presenza di PHPT in gravidanza, si invita il lettore a fare riferimento alle Linee Guida Italiane recentemente redatte dalla Società Italiana di Endocrinologia. La tabella 3 riassume i punti principali trattati nel presente articolo per la diagnosi, la terapia ed il follow-up del paziente con PHPT. È importante sottolineare come questi pazienti dovrebbero essere seguiti da centri di riferimento in cui vi siano competenze multidisciplinari (internistiche, radiologiche e chirurgiche) e percorsi diagnostici e terapeutici dedicati.

Sommario

Tabelle

OSTEOPOROSI Iperparatiroidismo Tabella 1

OSTEOPOROSI Iperparatiroidismo Tabella 2

OSTEOPOROSI Iperparatiroidismo Tabella 3