L’edema midollare osseo. Inquadramento patogenetico e clinico

Filled Under: OSTEOPOROSI 2-2017

Year: 2017

Number: 2

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Introduzione

Una delle conseguenze del progressivo estendersi dell’impiego della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) nello studio delle patologie dell’apparato locomotore ha determinato l’individuazione di peculiari riscontri legati a un alterato segnale a livello dello spazio midollare osseo che è stato inizialmente definito come un edema midollare osseo (Bone Marrow Edema: BME) 1. In realtà, tale riscontro è più genericamente secondario a un’alterata composizione midollare, intesa come un aumento locale della densità protonica e, in ultima analisi, ad un aumento del contenuto idrico locale e che corrisponde alle alterazioni di segnale comunemente e a volte impropriamente, ancora oggi definite come “edema”, ovvero un’ipointesità di segnale nelle acquisizioni pesate in T1 e un’iperintensità in T2 e nelle sequenze STIR2.

Tale riscontro è evidenziabile in corso di numerose patologie che a fronte di alcune possibili caratteristiche cliniche comuni, ad esempio un dolore nocicettivo osseo, possiedono in realtà differenze significative relative ai meccanismi patogenetici responsabili del quadro evidenziabile con la RMN e ai riscontri istopatologici che ne sono alla base. È peculiare il dato che spesso la presenza di tale alterato segnale non trova riscontri quando l’indagine è condotta con altre tecniche di imaging, quali ad esempio la radiologia standard o la Tomografia Computerizzata, mentre la scintigrafia ossea spesso fornisce riscontri di un’ipercaptazione che coincide con la presenza di BME.

In ragione dell’elevato numero di patologie che possono essere associate alla presenza di BME (tabella 1), ma soprattutto dei differenti meccanismi patogenetici responsabili, gli studi istopatologici mostrano aspetti disparati e che raramente sono interpretabili come un vero e proprio edema, definibile solo come un aumento del contenuto idrico midollare, mentre spesso il corrispettivo istologico è rappresentato da un infiltrato flogistico, da aree emorragiche o di necrosi o, infine, da una fibrosi midollare.

Sulla base di tali risultanze, nella letteratura più recente la denominazione di BME è stata sostituita dal termine “Bone Marrow Lesion” (BML), sicuramente più generico, ma senz’altro più inclusivo rispetto a tutti i possibili meccanismi

patogenetici e ai corrispettivi quadri istopatologici. Va tuttavia sottolineato come i risultati degli studi istopatologi, oltre all’intuibile limitazione imposta dall’acquisizione dei campioni, possono risentire di limiti cronologici legati al fatto che verosimilmente i diversi quadri istopatologici possono modificarsi nel tempo, ovvero in dipendenza dell’evoluzione delle lesioni iniziali, mentre gli studi nella più parte dei casi vengono eseguiti su campioni prelevati in occasione di interventi chirurgici, ovvero quando molto spesso le lesioni sono inveterate coerentemente con i diversi possibili riscontri istologici, le possibili dinamiche patogenetiche che generano una BML sono estremamente differenti tra loro3. Un evento traumatico, così come un microtraumatismo ripetuto in presenza di una ridotta resistenza meccanica scheletrica, possono indurre delle (micro) fratture trabecolari in grado di generare un edema e un’emorragia interstiziale. Allo stesso modo, tale riscontro può essere la conseguenza di disturbi del microcircolo che inducono un’iperemia o un deficit del drenaggio venoso per una sofferenza del versante venulare che può essere interpretato quale dinamica in grado di generare, mantenere ed ampliare una lesione a causa dell’aumento di pressione idrostatica endomidollare che ostacola il deflusso venoso. Infine, soprattutto per ciò che riguarda le lesioni associate a patologie artritiche, un processo flogistico che coinvolge il tessuto osseo iuxta-articolare può generare un’iperemia ed un aumento locale della permeabilità capillare in conseguenza del processo infiammatorio a partenza articolare che mantiene ed aggrava l’infiltrato flogistico a livello osseo evidenziato dagli studi istopatologici. Un’ulteriore distinzione riguarda infine il significato clinico e prognostico di una lesione midollare: se in qualche caso può essere associata ad una possibile risoluzione spontanea (per esempio le forme post-traumatiche), in altri casi un’alterazione del segnale a livello midollare riveste un significato prognostico estremamente utile per il clinico come ad esempio la più rapida evoluzione della malattia artrosica4 o la formazione di erosioni ossee in corso di artrite reumatoide5. Alcuni di questi aspetti verranno presi in considerazione nei seguenti paragrafi.

Artrosi

La malattia artrosica è probabilmente la patologia per la quale lo studio tramite RMN ha comportato le maggiori acquisizioni in termini patogenetici e clinici. Il coinvolgimento del tessuto osseo subcondrale inteso come presenza di BML, presente anche nelle fasi relativamente precoci di malattia, ha consentito in primo luogo di individuare che tale compartimento anatomico è precocemente coinvolto anche nelle fasi iniziali della malattia artrosica. Secondariamente, è emerso come la comparsa, la presenza e le dimensioni delle BML correlino da un lato con la progressione di malattia6, dall’altro con la sintomatologia dolorosa in termini di presenza ed intensità7 . Sono stati pubblicati studi longitudinali che individuano la presenza e le dimensioni delle BML in corso di malattia artrosica del ginocchio quali predittori di una più rapida progressione di malattia al punto di essere predittivi di un intervento di sostituzione protesica8. Anche se i meccanismi patogenetici alla base della presenza delle BML in corso di malattia artrosica sono a tutt’oggi oggetto di indagine, il precoce coinvolgimento del tessuto osseo ha stimolato studi finalizzati all’impiego di farmaci in grado di influenzare il metabolismo scheletrico quali strumenti in grado di modificare la sintomatologia e il decorso di malattia. In questi termini, l’impiego di bisfosfonati ad alto dosaggio e somministrati per via venosa a pazienti che presentano BML si è dimostrato in grado di modificare positivamente l’intensità delle fasi di acuzie del dolore artrosico9.

Artrite reumatoide

Analogamente a ciò che è avvenuto per la malattia artrosica, lo studio mediante RMN ha consentito di appurare come il tessuto osseo sia precocemente coinvolto in corso di Artrite Reumatoide. Aree di alterato segnale in prossimità delle articolazioni interessate dal processo flogistico sono evidenziabili fin dalle fasi iniziali di malattia che quindi non può essere considerata come una patologia esclusivamente legata ad un processo flogistico sinoviale. In questi termini, studi longitudinali sono stati in grado di dimostrare come la presenza di tali lesioni correli con la comparsa e l’evoluzione del danno erosivo articolare10. Con il limite che anche per tale patologia gli studi istologici vengono effettuati in occasione di interventi chirurgici, quindi su lesioni presenti da lungo tempo, il corrispettivo delle zone di alterato segnale evidenziabili alla RMN è rappresentato da un infiltrato flogistico nell’ambito del quale sono riconoscibili macrofagi, linfociti T e B e plasmacellule11. Anche se resta definitivamente da chiarire il preciso meccanismo attraverso il quale il processo flogistico articolare si propaga a livello del tessuto osseo iuxta-articolare, le lesioni midollari ossee in corso di malattia reumatoide hanno nel tempo acquisito un ruolo indiscutibile di marker di progressione di malattia e, in subordine, di risposta al trattamento farmacologico quando si osserva una riduzione delle dimensioni e del numero di tali lesioni12.

Spondilartriti

Se l’interessamento delle articolazioni sacro-iliache rappresenta una delle più frequenti manifestazioni delle fasi iniziali di tale gruppo di patologie, la RMN ha avuto senz’altro il merito di rendere più precoce il rilevamento della flogosi articolare a tale livello, al punto che l’imaging fornito dalla RMN coerente con il dato di una flogosi del tessuto osseo iuxta-articolare rappresenta un criterio diagnostico ormai universalmente accettato e spesso in grado di accorciare i tempi di latenza di una corretta diagnosi13. Anche le indagini a livello vertebrale hanno consentito di evidenziare come l’alterato segnale midollare sia precocemente evidenziabile, in qualche caso addirittura prima della comparsa di una sintomatologia dolorosa a tale livello14.

Di estremo interesse sono gli studi che indagano se e come tali alterazioni a livello vertebrale possano rappresentare un criterio in grado di fornire informazioni circa la comparsa e l’evolutività del danno anatomico inteso come innesco ad una neoapposizione ossea rappresentata dalla comparsa dei sindesmofiti.

Resta ancora da chiarire definitivamente il rapporto cronologico tra il processo infiammatorio osseo e lo stimolo alla neoformazione: contemporaneo secondo alcuni studi per il tramite di un processo entesitico15 o cronologicamente differito nel senso che il processo di neoformazione ossea inizierebbe a processo flogistico risolto16.

Sindrome algodistrofica

Esiste a tutt’oggi per tale patologia un curioso paradosso. Nonostante il riscontro alla RMN di un edema midollare rappresenti un evento rilevabile in una percentuale relativamente modesta di pazienti affetti da algodistrofia17 al punto di non essere considerato un parametro dotato di un valore diagnostico, la diagnosi di tale malattia è quella che, molto spesso erroneamente, viene più di frequente posta sulla base del riscontro alla RMN di un edema midollare. Uno dei motivi per i quali tale diagnosi viene posta con trascuratezza e in assenza di un quadro clinico coerente dipende probabilmente da una confusione classificativa. Vengono infatti talvolta omologate alla malattia algodistrofica alcune patologie per le quali il riscontro di un edema midollare è uno dei dati più caratterizzanti, ma che in termini nosografici nulla hanno a che vedere con l’algodistrofia. Tali affezioni che per i motivi di cui sopra, vengono correntemente accomunate dal termine di sindromi dell’edema midollare (Bone Marrow Edema Syndromes) e che verranno trattate nel successivo paragrafo, non presentano mai il corteo di sintomi e segni clinici che caratterizzano la sindrome algodistrofica sulla cui presenza si basano i criteri diagnostici attualmente in uso. Che in corso di Sindrome Algodistrofica il tessuto osseo giochi un ruolo di primaria rilevanza nelle dinamiche patogenetiche di tale affezione è nozione che, oltre ai riscontri apprezzabili tramite le tecniche di imaging (Rx, Scintigrafia, RMN), può essere desunta dalla definitiva acquisizione che l’impiego di alcuni farmaci specificatamente attivi a livello del tessuto osseo quali i bisfosfonati sono in grado di interferire con tali dinamiche, ottenendo chiari riscontri dal punto di vista terapeutico18. A tal proposito, tuttavia, solo recentemente è stato possibile ipotizzare quelli che possono essere i reali meccanismi d’azione alla base dei riscontri di efficacia osservati19.

Il presupposto è che né i pochi studi istopatologici, né le indagini biochimiche hanno mai dimostrato risultati evocativi di un’esaltata attività osteoclastica, mentre il processo flogistico coinvolge sicuramente non solo i tessuti superficiali, ma anche il tessuto osseo, coerentemente con l’esito delle indagini strumentali (Scintigrafia ossea, RMN) quando eseguite nelle fasi iniziali di malattia. Con tale premessa, una volta che questi farmaci raggiungono un’elevata concentrazione locale, come desumibile dall’esito dell’indagine scintigrafica effettuata con bisfosfonati marcati, tali molecole sono in grado di esercitare un’azione antiflogistica per il tramite di un effetto citotossico sull’infiltrato infiammatorio, interrompendo quindi la produzione locale di citochine.

Inoltre, l’interruzione della produzione di radicali acidi secondaria ad un metabolismo anaerobio che a sua volta dipende dal disturbo del microcircolo, consente a tali farmaci di esercitare un rapido e significativo effetto antalgico. Tale risultato è tuttavia ottenibile solo quando alcuni bisfosfonati sono impiegati in modo razionale, ovvero utilizzando molecole di comprovata efficacia e soprattutto a dosaggi per i quali studi controllati hanno evidenziato un adeguato profilo terapeutico.

Le sindromi
da edema midollare


Sotto questo appellativo vengono correntemente comprese affezioni per le quali il riscontro di un alterato segnale alla RMN possiede un carattere altamente evocativo e soprattutto indispensabile per una corretta diagnosi. L’interessamento del femore prossimale che in epoca pre RMN veniva identificato con l’appellativo di “Osteoporosi Transitoria dell’Anca” (Transient Osteoporosis of the Hip; TOH) è un’affezione che solitamente interessa maschi nelle decadi intermedie di vita e femmine durante il terzo trimestre di gravidanza.

In una discreta percentuale di casi è individuabile nella popolazione maschile un evento scatenante, raramente rappresentato da un trauma, più spesso da un microtraumatismo ripetuto, ad esempio in occasione di performances fisiche non usuali. La sintomatologia dolorosa è spesso di entità tale da impedire la deambulazione. Mentre il riscontro di un’osteoporosi regionale alla valutazione Rx richiede settimane di latenza, la RMN mostra fin dalle fasi iniziali di malattia un alterato segnale che interessa la testa del femore con una variabile estensione a livello del collo femorale e tale alterazione di segnale trova un analogo riscontro in un’area di ipercaptazione scintigrafica. Solitamente la sintomatologia dolorosa recede spontaneamente con una latenza tuttavia variabile da pochi mesi ma che può arrivare ai due anni. Sia la sintomatologia dolorosa che la presenza di edema midollare possono essere efficacemente controllate grazie all’impiego di bisfosfonati somministrati per via venosa20. È a tutt’oggi dibattuta la possibilità che tale affezione possa presentare un’evoluzione verso un’osteonecrosi21. Di estremo interesse sono i riscontri istologici ottenuti in occasione di un approccio terapeutico oggi non più praticato (core decompression). La presenza di un infiltrato amorfo midollare, la necrosi adipocitaria e un ridotto contenuto di idrossiapatite a livello delle trabecole ossee sono riscontri coerenti con un disturbo del microcircolo con conseguente ipossia, acidosi midollare e dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite22. Da segnalare che anche in questo caso non è mai stata individuata un’attivazione osteoclastica.

Altra affezione che possiede caratteristiche simili a quella sopra riportata è l’Osteoporosi Regionale Migrante. Le similitudini sono tali per cui le due forme non raramente si embricano tra loro a dimostrazione di una verosimile patogenesi condivisa. Con riscontri RMN molto simili a quelli descritte per la TOH, tale affezione presenta un andamento episodico caratterizzato da un interessamento delle grosse articolazioni dell’arto inferiore (ginocchio, caviglia) le quali presentano solitamente modesti segni di flogosi locale, a fronte di una sintomatologia dolorosa estremamente intensa.

Tali episodi hanno un andamento sostitutivo, a volte subentrante e anche in questo caso presentano un andamento autolimitante. In considerazione del fatto che a volte in corso di tale patologia si verifica un interessamento dell’anca con caratteristiche identiche a quello sopra riportate per la TOH, è ampiamente giustificabile l’ipotesi che entrambe queste affezioni siano in realtà accomunabili nell’ambito di un’unica patologia, verosimilmente legata ad una fragilità scheletrica del tessuto osseo trabecolare epifisario a livello delle ossa lunghe degli arti inferiori Korompilias AV, Karantanas AH, Lykissas MG, Beris AE. Bone marrow edema syndrome. Skeletal Radiol 2009;38:425-36.

Conclusioni

L’impiego estensivo della RMN ha reso il riscontro di un edema midollare osseo un evento relativamente comune nella pratica clinica quotidiana dei diversi specialisti che si occupano di patologie dell’apparato locomotore. La presenza di riscontri strumentali con caratteristiche sovrapponibili nell’ambito di svariate patologie richiede spesso un salto qualitativo nella corretta interpretazione diagnostica differenziale di tutte le patologie che possono essere associate a tale risultanza strumentale.

Tale esigenza è resa ancora più stringente dal fatto che alcune patologie caratterizzate da un edema midollare osseo possono essere adeguatamente trattate in ragione, tuttavia, di una corretta diagnosi e con l’impiego di approcci farmacologici con chiare risultanze di efficacia. Va infine segnalato come un tale riscontro strumentale stia diventando un parametro prognostico e terapeutico nel tempo destinato ad acquisire un’importanza ancora più rilevante nella gestione di numerose patologie reumatologiche.

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