L’ipercalciuria

Filled Under: OSTEOPOROSI 2-2017

Year: 2017

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Introduzione e definizione

L’ipercalciuria è un difetto della escrezione di calcio frequentemente ritrovata tra i pazienti affetti da calcolosi renale e/o osteoporosi e perciò considerata come uno dei responsabili dello sviluppo di questi disturbi, anche se il suo ruolo nella loro insorgenza non è stato ancora completamente chiarito. Come stabilito da F. Albright nel 1953, l’ipercalciuria viene definita idiopatica quando non è possibile trovare alterazioni ormonali che ne possano spiegare l’insorgenza1. L’ipercalciuria idiopatica è perciò tipicamente associata a normali valori di calcemia e potassiemia ed è la forma più comune di ipercalciuria, mentre forme secondarie possono essere trovate nei pazienti che manifestano disordini endocrini come l’iperparatiroidismo primitivo o malattie renali come l’acidosi tubulare, il rachitismo ipercalciurico e la sindrome di Dent o altre malattie monogeniche come le mutazioni della 24-idrossilasi renale del 25-idrossi-vitamina D (25(OH)D).

Il valore della calciuria oltre il quale viene definita l’ipercalciuria è stato proposto da 4 Hodgkinson e Pyrah nel 1958 in uno studio condotto sulla popolazione di Leeds2. In questo studio i limiti di escrezione di calcio sono stati definiti sulla base del rischio di calcolosi renale. Essi corrispondono a 300 mg/24h (7.5 mmol/24h) per gli uomini e 250 mg/24h (6.25 mmol/24h) per le donne (tabella 1). Hodgkinson e Pyrah hanno anche identificato un valore limite di calciuria normalizzato al peso corporeo e comune ad entrambi i sessi che è pari a 4 mg/kg (100 μg/kg) in 24h.

I criteri oggi utilizzati per definire ipercalciurico un paziente sono perciò stati ottenuti in funzione del rischio di calcolosi renale in una specifica popolazione e non corrispondono al valore medio di escrezione di calcio nella popolazione in esame ±2 deviazioni standard come nell’usuale processo di standardizzazione del range di norma dei parametri biochimici urinari o ematici. Nonostante la loro diffusione, è possibile che i limiti stabiliti da Hodgkinson e Pyrah per definire l’ipercalciuria debbano essere oggi rivisti a causa dell’evoluzione dello stile di vita negli ultimi decenni. Assumendo i criteri appena menzionati, la frequenza dell’ipercalciuria nella popolazione generale adulta italiana si pone intorno al 7-8% (figura 1). Anche l’intake dietetico di calcio dovrebbe essere considerato per una corretta valutazione della calciuria e dei suoi limiti di norma. Nei pazienti a dieta priva di latticini l’intake di calcio diventa inferiore a 400 mg/24h (10 mmol/24h); poiché la quota di calcio ingerito che viene assorbita nell’intestino in queste condizioni ammonta a circa il 50%, in questi pazienti l’escrezione di calcio non deve superare 200 mg/ 24h (5 mmol/24h) per garantire un bilancio nullo tra calcio assorbito ed escreto e non avere conseguenze negative sulla massa minerale ossea. Per questo motivo il valore di 200 mg/24h è il limite superiore normale dell’escrezione di calcio nei pazienti che seguono una dieta priva di latticini3.

A differenza dei limiti proposti da Hodgkinson e Pyrah, questo valore non fa riferimento al rischio di calcolosi, ma al potenziale rischio di osteoporosi.

Secondo quanto appena descritto, una corretta diagnosi di ipercalciuria necessita della misurazione della escrezione del calcio nell’urina di 24 ore. In casi particolari, come nei pazienti che non possono raccogliere le urine di 24 ore o nei bambini, l’escrezione di calcio può anche essere valutata nelle urine del mattino, raccolte in un intervallo di tempo di circa due ore dopo avere scartato l’urina della notte e mantenendo il paziente a digiuno. In questo campione urinario, l’escrezione di calcio viene normalizzata alla creatinina urinaria ed i valori normali di quella che viene definita “fasting calciuria” devono essere inferiori a 0.11 mg/mg di creatinina (0.30 mmol/mmol creatinina) 4.

Meccanismi causali

L’ipercalciuria idiopatica è stata a lungo considerata non come una sola entità clinica, ma come un gruppo di disordini, tra i quali la forma più frequente è stata definita come ipercalciuria assorbitiva e sarebbe causata da un primitivo aumento dell’assorbimento intestinale del calcio5. Nel 5-10% dei pazienti, l’ipercalciuria troverebbe invece la sua causa in un primitivo difetto del riassorbimento renale del calcio che dà origine alla cosiddetta ipercalciuria renale6. Questa distinzione è stata proposta nel 1974 da C. Pak che proponeva di valutare l’escrezione di calcio e la concentrazione di PTH circolante dopo sette giorni di dieta ipocalcica, cioè priva di latticini, per la diagnosi delle due forme7 8: una calciuria normale (inferiore a 200 mg/24h) e normali o bassi livelli plasmatici di PTH erano tipici dei pazienti con ipercalciuria assorbitiva; al contrario i pazienti con ipercalciuria renale si distinguevano per elevati livelli di calciuria e PTH plasmatico9. Per differenziare le due forme C. Pak ha inoltre proposto un test che misurava l’escrezione di calcio (normalizzata alla creatinina urinaria) nelle urine del mattino a digiuno (fasting calciuria) e nelle urine raccolte per 4 ore dopo somministrazione orale di 1 g di calcio10. Tramite questo test l’ipercalciuria assorbitiva sarebbe caratterizzata della elevata escrezione di calcio dopo il carico orale di calcio (calciuria > 0.20 mg/mg di creatinina) oltre che della normale escrezione di calcio a digiuno nelle urine del mattino (calciuria <0.11 mg/ mg di creatinina). All’opposto, l’ipercalciuria renale presenterebbe una elevata escrezione di calcio sia dopo digiuno che dopo carico orale di calcio11.

I criteri introdotti da C. Pak sono stati per lunghi anni la pietra miliare per lo studio dei pazienti ipercalciurici; tuttavia diversi fattori hanno incrinato la distinzione diagnostica tra ipercalciuria renale ed assorbitiva. All’opposto di quanto atteso, bassi valori di densità minerale ossea sono stati frequentemente riscontrati nei pazienti con ipercalciuria assorbitiva12. Inoltre i livelli plasmatici di PTH non hanno sempre rispettato i valori attesi nelle due forme, cioè livelli elevati nell’ipercalciuria renale e normali bassi nell’ipercalciuria assorbitiva13. Da ultimo, la distribuzione continua della calciuria dopo carico o dopo digiuno ha suggerito che la popolazione degli ipercalciurici possa essere unica e non composta da due diversi gruppi14.

Oltre a questi dati, l’analisi dei pedegree di famiglie ha mostrato che nella stessa famiglia i membri ipercalciurici potevano avere parenti di primo grado con ipercalciuria renale o assorbitiva indipendentemente dal tipo di calciuria del proposito, come se la trasmissione del carattere “ipercalciuria” fosse indipendente dalla ipotetica causa renale o intestinale e il carattere “ipercalciuria” fosse unico15.

Per questi motivi, mentre C. Pak distingueva diverse forme di ipercalciuria, altri Autori hanno considerato l’ipercalciuria idiopatica come un unico difetto caratterizzato dall’associazione di un elevato assorbimento intestinale e un ridotto riassorbimento tubulare del calcio16. La caratteristica dell’ipercalciuria idiopatica potrebbe perciò essere un accelerato turnover del calcio nell’organismo che può predisporre anche alla riduzione della massa minerale dello scheletro oltre cha alla produzione di calcoli renali.

Ipercalciuria e nutrienti

L’apporto giornaliero di calcio raccomandato nell’adulto, secondo il National Institute of Medicine, ammonta a 1-1.3 g/24h in relazione all’età, al sesso e allo stato dell’individuo (https://www. niams.nih.gov/health_info/bone/bone_health/nutrition/; tabella 2). Tuttavia questo apporto non viene facilmente raggiunto nella popolazione, soprattutto nei pazienti che non mangiano il latte e i suoi derivati. Recenti indagini italiane hanno mostrato che l’intake medio di calcio è pari a circa 800 mg/24h nei pazienti con calcolosi renale e nei controlli normali e non hanno osservato differenze dell’intake dietetico di calcio tra i pazienti ipercalciurici e normocalciurici, confermando i risultati di precedenti studi17.

Perciò nella popolazione italiana, i valori medi del calcio dietetico espongono soprattutto i soggetti ipercalciurici al rischio di un bilancio negativo tra ingressi e perdite dello ione.

Un dato che molti studi hanno invece osservato nei pazienti ipercalciurici consiste nell’elevato consumo di sodio18. L’intake di sodio dipende principalmente dal consumo di sale da cucina (NaCl) e può essere stimato con la misura dell’escrezione di sodio nelle urine di 24h. Il sodio urinario misura però l’intake totale di sodio che comprende sia il sodio aggiunto ai cibi come NaCl dal paziente durante il consumo e la preparazione (85% circa del sodio escreto), sia il sodio contenuto negli alimenti come NaCl o sale diverso da NaCl (usualmente intorno al 15% del sodio escreto) 19. Il sodio escreto nelle urine di 24 ore stima perciò sostanzialmente il consumo di sale da cucina (NaCl) e si correla positivamente con l’escrezione di calcio sia nella popolazione generale che nei singoli soggetti. La calciuria trova perciò un suo determinante nel sale da cucina NaCl assunto con i cibi.

Oltre al consumo di sodio, anche l’intake proteico, soprattutto di derivazione animale, ha un effetto positivo sull’escrezione di calcio. Questo effetto è stato spiegato con il carico acido derivante dal metabolismo degli amminoacidi acidi: questi comprendono l’acido aspartico e l’acido glutammico, che contengono più di un gruppo carbossile, la metionina e la cisteina che sono resi acidi da un gruppo solforico della loro molecola20. Il carico di idrogenioni liberati dal catabolismo di questi amminoacidi può inibire il riassorbimento tubulare del calcio, promuovere l’attività osteoclastica e favorire il rilascio di ioni calcio dal tessuto osseo; può perciò contribuire allo sviluppo dell’ipercalciuria e del danno osseo ad essa legato. Questa teoria è stata però oggetto di controversie. Recenti studi hanno dimostrato che il consumo medio di proteine, così come il carico acido netto dei cibi, non era diverso nei pazienti calcolotici ipercalciurici e normocalciurici21. Altri lavori hanno osservato mediante metodiche radioisotopiche che il carico proteico alimentare non modificava i flussi di calcio dall’osso ma aumentava l’assorbimento intestinale del calcio22, forse a causa di una elevata produzione di 1,25-diidrossi-vitamina D (1,25(OH)2D) che il carico proteico induceva stimolando l’ipertrofia del parenchima renale23. Infine vi sono studi che hanno dimostrato come l’incremento della calciuria a seguito del carico proteico alimentare fosse indipendente dall’introduzione di acidi perché non veniva inibito dalla contemporanea somministrazione orale di basi in quantità capace di annullare il carico acido prodotto dalle proteine dietetiche24. Il carico acido non sembra perciò sufficiente a spiegare l’escrezione di calcio che segue l’assunzione di proteine; essa potrebbe invece essere spiegata dall’effetto delle proteine alimentari sulla produzione di 1,25(OH)2D e sull’assorbimento intestinale di calcio.

Un paragrafo a parte è necessario dedicare ai supplementi farmacologici di calcio che vengono usualmente utilizzati nella terapia dell’osteoporosi. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato una relazione tra la recidiva di calcolosi e l’utilizzo dei supplementi di calcio, mentre invece il calcio introdotto con gli alimenti sembra proteggere dallo sviluppo di calcolosi renale grazie alla sua capacità di diminuire l’assorbimento e l’escrezione dell’ossalato25. L’utilizzo clinico dei supplementi di calcio va perciò considerato attentamente nei pazienti a rischio di calcolosi renale, come sono gli ipercalciurici.

Ipercalciuria e vitamina D

Un primitivo difetto dell’attività della vitamina D è stato ipotizzato nei pazienti con ipercalciuria idiopatica ma non è stato sino ad oggi definitivamente dimostrato. I livelli circolanti del metabolita attivo 1,25(OH)2D sono stati studiati nei pazienti calcolotici renali e sono stati trovati più alti nei pazienti ipercalciurici rispetto ai normocalciurici in buona parte degli studi condotti26 27 28

. I risultati dei diversi lavori restano però discordati e perciò una recente meta-analisi ha riconsiderato gli studi che hanno dosato i livelli circolanti di 1,25(OH)2D ed ha confermato il loro aumento nei pazienti ipercalciurici29. Nonostante questo risultato, i livelli circolanti di 1,25(OH)2D sono stati trovati positivamente correlati all’assorbimento intestinale del calcio solo nei pazienti normocalciurici, e non negli ipercalciurici30. È stato anche osservato che nei pazienti con calcolosi renale, i livelli di 1,25(OH)2D aumentavano significativamente dopo somministrazione di 25(OH)D, ma che l’aumento era maggiore nei pazienti ipercalciurici rispetto ai normocalciurici31. Un’aumentata attività della 1-á-idrossilasi renale della 25(OH)D (CYP3A4) potrebbe perciò spiegare l’incremento della produzione di 1,25(OH)2D nei pazienti ipercalciurici.

I metaboliti attivi della vitamina D agiscono formando un complesso con il loro recettore citoplasmatico che può quindi modulare gli effetti della vitamina D sugli organi bersaglio. L’espressione tissutale del recettore della vitamina D è stata valutata nei ratti ipercalciurici GHS, ed è risultata elevata; questi ratti risultano perciò più responsivi alla vitamina D e questo potrebbe spiegare l’ipercalciuria e la calcolosi renale32. Un’elevata espressione del recettore della vitamina D è stata trovata anche nei monociti isolati da sangue periferico dei pazienti ipercalciurici; è perciò possibile che una maggiore sensibilità all’1,25(OH)D sostenga l’elevata escrezione di calcio anche in questi pazienti33. Un solo lavoro ha invece misurato i livelli circolanti di 24,25(OH)2D nei pazienti calcolotici ed ha dimostrato una loro riduzione nei pazienti ipercalciurici; un risultato che potrebbe spiegare l’aumento dei livelli circolanti di 1,25(OH)D34. La produzione di 1,25(OH)2D viene regolata da FGF23, un ormone che inibisce l’attività della 1-á-idrossilasi della 25(OH)D.

Non sono state riferite differenze nei livelli serici di FGF23 tra pazienti ipercalciurici e normocalciurici; i suoi livelli serici sono risultati elevato solo nei pazienti ipofosforemici35.

Vari studi hanno dosato la 25(OH)D circolante con risultati contrastanti. Nella popolazione Italiana dello studio InChianti, i soggetti con valori più alti di calciuria (appartenenti al terzile più alto) avevano livelli ematici di 25(OH)D maggiori rispetto ai soggetti con valori di calciuria più bassi36. Un altro studio italiano non mostrava differenze di 25(OH)D serico tra i pazienti calcolotici ipercalciurici e normocalciurici37. La relazione tra i valori di 25(OH)D serico e calcolosi renale è stata oggetto di una recente meta-analisi che ha confermato come i valori di 25(OH)D fossero più elevati nei pazienti ipercalciurici rispetto ai controlli; mentre non si era osservata un’associazione tra i suoi livelli e lo sviluppo di calcolosi38. Nonostante questo risultato, definire il ruolo del 25(OH)D nello sviluppo dell’ipercalciuria idiopatica rimane ancora abbastanza complesso perché un deficit (25(OH)D serico ≤ 12 ng/ml) o un’insufficienza (25(OH)D serico fra 12 e 30 ng/ml) della concentrazione plasmatica di 25(OH)D viene frequentemente riscontrato nella popolazione generale dei paesi industriali e coinvolge anche i pazienti con calcolosi renale: dei 456 pazienti considerati in uno studio italo-britannico, il 31% appariva affetto da deficit di vitamina D, mentre il 57% presentava un’insufficienza dei livelli e solo il 12% era adeguatamente repleto di vitamina D (25(OH)D serico ≥ 30 ng/ml) 39.

Uno studio italiano mostrava che valori serici di 25(OH)D inferiori a 20 ng/ml erano più frequenti nei calcolotici rispetto ai controlli (56% vs 44%)40.

La somministrazione di vitamina D a questi pazienti faceva aumentare l’escrezione di calcio e sviluppare ipercalciuria in pazienti precedentemente normocalciurici41. Una meta-analisi ha considerato gli studi nei quali è stata somministrata vitamina D per almeno 24 mesi ed ha messo in evidenza come, indipendentemente dalla dose, la somministrazione di vitamina D aumentasse la possibilità di sviluppo di ipercalciuria (numero di studi=14, partecipanti=1984, rischio relativo =1.64) e di ipercalcemia (numero di studi=37, partecipanti=17.473, rischio relativo =1.54), ma non contribuiva alla comparsa di calcolosi renale42.

Nel loro insieme questi risultati non ci consentono di trarre conclusioni definitive circa il ruolo della vitamina D nella patogenesi dell’ipercalciuria idiopatica. Essi fanno supporre che il 25(OH)D non sia necessariamente implicato, ma valori plasmatici elevati possano favorire lo sviluppo di ipercalciuria. Anche l’1,25(OH)2D potrebbe avere un ruolo patogenetico nell’ipercalciuria idiopatica sostenendo un’iperassorbimento intestinale del calcio almeno in sottogruppi di pazienti nei quali la sua sintesi potrebbe essere aumentata oppure la sua attività più efficace per un aumento dei suoi recettori tissutali.

Ipercalciuria ed interessamento scheletrico

Uno studio effettuato sulla popolazione anziana (età >65 anni) di due città della Toscana ha misurato la densità minerale ossea volumetrica (vBMD) mediante pQCT a livello del terzo distale della tibia destra ed ha trovato che la percentuale dei soggetti con uno z-score della vBMD trabecolare minore di -1 era significativamente maggiore tra i soggetti appartenenti al terzile più alto di calciuria43.

Altri studi hanno osservato che la percentuale di ipercalciuria tra le donne osteoporotiche era intorno al 20% ed era perciò superiore a quella della popolazione generale44.

Anche gli studi condotti nei pazienti con calcolosi renale hanno evidenziato una significativa diminuzione della massa minerale ossea nei pazienti ipercalciurici, con interessamento particolare dello scheletro assile45 46 47 48. In accordo con questo dato, l’incidenza di fratture lombari è risultata maggiore nei pazienti calcolotici rispetto alla popolazione generale, mentre non era aumentata l’incidenza di frattura in altre sedi49. La rilevanza della calciuria per la massa minerale è stata infatti dimostrata in uno studio longitudinale nel quale la massa ossea femorale e spinale dei pazienti calcolotici si riduceva in modo proporzionale all’entità della calciuria durante un follow-up di tre anni, restando sostanzialmente stabile nei pazienti normocalciurici e diminuendo solo nei pazienti ipercalciurici50.

Il quadro istologico osseo associato alla ipercalciuria è stato analizzato in pochi lavori, nei quali il ridotto numero di pazienti esplorato e la relativa disomogeneità dei risultati hanno impedito di associare uno specifico danno osseo con l’ipercalciuria idiopatica51.

In linea generale, i risultati dimostrano una riduzione dell’attività osteoblastica e della formazione ossea, mentre appaiono aumentati il riassorbimento osseo e la superficie d’erosione in modo compatibile con una osteoporosi a basso turnover52.

È ampiamente accettato che la riduzione della mineralizzazione ossea dei pazienti ipercalciurici possa essere causata da uno squilibrio tra l’elevata escrezione renale e l’intake nutrizionale di calcio che causa un bilancio negativo tra ingressi e perdite di calcio nell’organismo. Questa ipotesi viene sostenuta dai risultati degli studi retrospettivi, nei quali lo sviluppo della massa minerale è risultata proporzionale al consumo di latte ed era minore nei soggetti che non mangiavano latte53.

Uno squilibrio tra perdite e apporto di calcio può manifestarsi nonostante l’elevato assorbimento del calcio tipico dei soggetti ipercalciurici; è stato anzi paradossalmente osservato che i pazienti ipercalciurici con un assorbimento più attivo presentavano un più severo danno osseo54 55. Questa relazione tra iperassorbimento e ridotta massa ossea suggerisce che fattori specifici, probabilmente legati al substrato genetico dei pazienti ipercalciurici, creino le condizioni per un turnover accelerato del calcio, nel quale trovano posto l’aumento dell’assorbimento intestinale e dell’escrezione renale, ma anche un deficit della formazione del tessuto osseo56. L’elevato turnover del calcio dei pazienti ipercalciurici potrebbe trovare le sue più intime cause in una alterazione dei meccanismi di trasporto del calcio nelle cellule del tubulo renale e della mucosa intestinale e potenzialmente anche nelle cellule ossee.
Il bilancio tra escrezione ed apporto di calcio nell’organismo viene influenzato in modo diretto dall’apporto quotidiano di latticini, che sono i cibi con maggiore contenuto di calcio. L’effetto di questo bilancio sulla massa ossea può essere però modificato da altri fattori, trai quali il carico acido netto dei cibi, che risulta dalla differenza tra l’apporto dietetico di acidi e di alcali57.

Il carico totale di acidi è legato soprattutto ai cibi di derivazione animale, sia carne che prodotti caseari, mentre in misura minore anche pasta e pane contribuiscono a fornire acidi all’organismo. Il carico dietetico totale di alcali viene invece determinato prevalentemente dal consumo di cibi vegetali.

Gli studi che hanno valutato la relazione tra massa ossea e queste componenti nutrizionali hanno osservato valori di densità minerale ossea più bassi nei pazienti ipercalciurici con un carico nutrizionale netto di acidi positivo (intake di acidi maggiore dell’intake di alcali), rispetto ai pazienti ipercalciurici con un apporto netto di acidi negativo (intake di acidi minore dell’intake di alcali) 58.

Ipercalciuria e calcolosi renale


L’ipercalciuria viene ritrovata nel 30-50% dei pazienti affetti da calcolosi renale e rappresenta perciò il difetto più frequente in questi pazienti59 60 61. Studi di popolazione hanno inoltre confermato che l’ipercalciuria è un fattore di rischio di calcolosi renale perchè sia la prevalenza che l’incidenza di calcolosi aumentavano proporzionalmente con l’escrezione di calcio62.

Le modalità attraverso le quali l’escrezione di calcio contribuisce al processo di formazione dei calcoli non sono ancora del tutto note. Appare ovvio che l’ipercalciuria predisponga alla super saturazione urinaria per i sali litogeni ed alla loro precipitazione, ma il meccanismo di formazione dei calcoli appare più complesso della sola precipitazione salina nella via urinaria63. La formazione dei calcoli di ossalato di calcio prevede la precipitazione dell’ossalato di calcio alla superficie della papilla renale nel punto dove un deposito interstiziale di idrossiapatite appartenente alla placca di Randall viene esposto al flusso urinario (figura 2).

La placca di Randall comprende i depositi interstiziali di idrossiapatite che possono estendersi e ramificarsi in modo variabile nella papilla renale.

I calcoli di ossalato di calcio sono perciò il risultato di due fattori: la sovrasaturazione urinaria per l’ossalato di calcio e la placca di Randall affacciata nella via urinaria64. In alternativa, i calcoli di fosfato di calcio (nelle diverse varietà saline) possono formarsi da un macroaggregato di fosfato di calcio bloccato nel lume del dotto di Bellini all’emergenza nella via urinaria; su questo precipitato può continuare a depositarsi il fosfato di calcio in condizione di sovrasaturazione urinaria (Figura 2). Il calcolo di fosfato di calcio si sviluppa così sulla superficie papillare ed a sua volta risulta da due fattori: la sovrasaturazione urinaria per il fosfato di calcio e il blocco di un macro complesso di cristalli alla fine del dotto di Bellini65.

L’ipercalciuria può intervenire in questi processi favorendo la precipitazione dei sali di calcio nel fluido tubulare e nelle urine, ma non è noto se e come può intervenire nel processo di formazione della placca di Randall. Come dato in favore del suo ruolo in questo processo, è stato osservato che l’estensione della placca di Randall sulla superficie papillare è direttamente proporzionale alla escrezione di calcio nelle 24 ore66.

Indicazioni per
 la diagnosi


L’ipercalciuria può essere considerata come un fattore di rischio per lo sviluppo di osteoporosi o calcolosi renale. Il dosaggio della calciuria trova perciò primaria indicazione nei pazienti affetti da osteoporosi o calcolosi renale oppure nei soggetti predisposti a queste malattie o nei quali queste malattie sono sospettate.

L’escrezione di calcio deve essere dosata nelle urine di 24 ore; per valutarne il risultato è utile dosare anche l’escrezione del sodio nelle urine di 24 ore a causa del suo effetto di “trascinamento” che favorisce l’escrezione di calcio67 68. L’alternativa per conoscere l’intake proteico è l’analisi dietetica, per la quale bisogna avere a disposizione strumenti come un software per l’analisi nutrizionale e una dietista capace di analizzare la dieta del paziente. I centri clinici che distinguono tra ipercalciuria renale o assorbitiva misurano la calciuria di 24 ore a dieta libera e dopo sette giorni di dieta ipocalcica, cioè priva di latticini69. Questo approccio cerca di valutare il contributo dell’assorbimento intestinale nel determinare l’escrezione di calcio.

Oltre alla calciuria di 24 ore, può essere misurata anche la calciuria nelle urine di 2 ore del mattino raccolte dopo digiuno dalla mezzanotte.

La misura viene normalizzata per la creatinina urinaria. L’entità della fasting calciuria è proporzionale alla perdita di massa ossea nel tempo e viene perciò ritenuta un indice della severità della ipercalciuria e del rischio di demineralizzazione ossea70.

Diagnostica differenziale

La diagnosi di ipercalciuria idiopatica viene posta quando l’elevata escrezione di calcio non è associata a difetti endocrini, metabolici o renali che ne giustifichino l’insorgenza. Ipopotassiemia, ipercalcemia ed acidosi sono i difetti che più frequentemente si manifestano nei pazienti con ipercalciuria non idiopatica.

L’associazione di ipercalciuria ed ipercalcemia trova la sua causa più frequente nell’iperparatiroidismo primitivo che si caratterizza per gli elevati livelli di PTH circolante71. Di solito un adenoma paratiroideo, meno spesso una iperplasia o un carcinoma della ghiandola, mantiene un’eccesiva secrezione di PTH che sostiene ipercalcemia ed ipercalciuria. I pazienti con iperparatiroidismo primitivo sono ipercalciurici a causa dell’elevato calcio filtrato che supera la capacità di riassorbimento del tubulo. Sono però emersi pazienti nei quali la diagnosi è più problematica, come i pazienti con iperparatiroidismo normo calcemico e quelli con forme famigliari di iperparatiroidismo. Le forme normo calcemiche vanno attentamente considerate perché pongono problemi diagnostici e terapeutici la cui risoluzione necessita di una esperienza clinica specifica72.

Un dato particolare ed ancora non spiegato è la persistenza di livelli elevati di calciuria nei pazienti sottoposti a paratiroidectomia che hanno risolto l’iperparatiroidismo primitivo73.

Altri disordini nei quali incontriamo associati ipercalcemia ed ipercalciuria sono di origine genetica. Le mutazioni inattivanti il gene della 24-idrossilasi della 25(OH)D (CYP24A1, 20q13.2, OMIM 143880) producono un aumento dei livelli plasmatici di 25(OH)D e 1,25(OH)2D74.

Un quadro simile al precedente può essere incontrato nei pazienti con mutazioni inattivanti il gene che codifica per il carrier NPT2a del riassorbimento del fosfato nel tubulo prossimale (SLC34A1, 5q35.3, OMIM 616963). Alla riduzione della capacità di riassorbire fosfato, indotta dalle mutazioni di questo gene, consegue la riduzione della fosforemia e della produzione di FGF23 che a sua volta stimola la produzione di 1,25(OH)D e lo sviluppo di ipercalcemia ed ipercalciuria75.

Oltre quelle appena descritte, esiste un folto gruppo di malattie che manifestano ipercalcemia, nelle quali si sviluppa ipercalciuria secondaria all’elevato carico filtrato di calcio e al ridotto riassorbimento tubulare del calcio indotto dai bassi livelli ematici di PTH. Un primo gruppo comprendono le malattie che possono sviluppare una produzione endogena di vitamina D (sarcoidosi, linfomi, tubercolosi…) o la somministrazione eccessiva esogena di vitamina D.

A queste possiamo aggiungere le ipercalcemie secondarie a neoplasie, malattie ereditarie, o farmaci. La trattazione di queste malattie va oltre gli scopi del presente lavoro e viene rimandata alle pubblicazioni specifiche76.

All’opposto di quanto appena riferito, l’ipocalcemia autosomica dominante viene distinta per l’associazione tra ipercalciuria ed ipocalcemia. È una malattia ereditaria causata dalle mutazioni attivanti del gene CASR che codifica per il recettore del calcio presente sulle cellule della paratiroide e del tubulo renale.

Il CASR è sensibile al calcio plasmatico e quando attivato dall’aumento dei valori di calcemia inibisce la secrezione di PTH nella paratiroide e il riassorbimento di calcio nel tubulo renale. Le sue mutazioni attivanti causano perciò aumento dell’escrezione di calcio che mantiene bassi livelli di calcemia associate a valori molto bassi di PTH plasmatico77.

Un secondo gruppo di dis-
turbi che causano ipercal-
ciuria sono le malattie renali ereditarie monogeniche (tabella 3).

La più comune è l’acidosi tubulare distale, una malattia monogenica dovuta a mutazione dello scambiatore anionico
(SLC4A1, 17q21.31, OMIM
179800) oppure delle sub-
unità A4 (ATP6V0A4, 7q33-
q34, OMIM 602721) o B1 (ATP6V1B1, 2p13.3, OMIM 267300) della pompa del protone, espressi nelle cel-
lule intercalate di tipo alfa del dotto collettore78.

Lo scambiatore anionico è posto sulla membrana baso-laterale di queste cellule e riassorbe bicarbonato, scambiandolo con cloro o altri anioni; la pompa dei proto-
ni è posta invece sulla membrana apicale e secerne protoni per acidificare le urine e rigenerare bicarbonato.
Le mutazioni inattivanti di
entrambi i geni impedisco-
no di eliminare gli idrogenioni e questo causa lo sviluppo di acidosi sistemica cronica con deficit urinario di ammonio e di acidità titolabile; ne consegue una perdita renale di sodio che deve sostituire gli ioni idrogeno usualmente escreti con le urine e la stimolazione dell’escrezione di potassio alla quale consegue ipopotassiemia79. I pazienti con acidosi tubulare distale presentano perciò ipopotassemia, anion gap normale, ipercloremia ed acidosi metabolica che può manifestarsi con intensità variabile. Nelle forme complete i pazienti presentano acidosi metabolica già in condizioni basali ed hanno un pH urinario inadeguato perché non sufficientemente acido (pH>5.5) in relazione alla acidosi sistemica; essi sono inoltre ipercalciurici e la loro citraturia è molto bassa, di solito inferiore a 100 mg/ die. I pazienti con forme più lievi (acidosi tubulare distale incompleta) non mostrano acidosi sistemica in condizioni basali e non sono ipopotassiemici; l’acidosi si sviluppa dopo stress fisici e la diagnosi necessita di un test da carico acido nel quale i pazienti affetti non acidificano adeguatamente le urine (pH>5.3) e possono sviluppare acidosi sistemica. Questi pazienti sono di solito ipercalciurici ed il loro citrato urinario è basso ma superiore a 100 mg/die.

I pazienti con acidosi tubulare possono sviluppare calcolosi renale di calcio, soprattutto fosfato di calcio, e nelle forme complete può comparire nefrocalcinosi ed insufficienza renale.
I pazienti con acidosi tubulare da deficit della pompa protonica sviluppano anche sordità neurosensoriale progressiva80. La terapia consiste nella somministrazione di alcali (0.1-0.3 mmoli per kg di peso corporeo), garantendo anche un supporto di potassio con i sali alcalini. Nella maggior parte dei casi la terapia mantiene stabile la funzione renale, ma sussistono casi che evolvono verso l’uremia nonostante la correzione dell’acidosi.

Una tubulopatia rara che interessa il tubulo prossimale con difetti multipli di riassorbimento è la Sindrome di Dent. Può essere considerata come una variante della Sindrome di Fanconi causata dalle mutazioni inattivanti del gene CLCN5, che codifica per un canale del cloro 5 (CLCN5, Xp11.23, OMIM 300009), o del gene che codifica una fosfatasi (OCRL, Xq26.1, OMIM 300555) che idrolizza il fosfatidil-inositolo bifosfato81. Entrambi i geni sono sul cromosoma X e con diversi meccanismi le loro mutazioni causano un deficit del riciclo dei trasportatori delle cellule tubulari che compromette i meccanismi di riassorbimento prossimale delle diverse sostanze.

I pazienti possono perciò sviluppare ipercalciuria, osteoporosi, nefrocalcinosi e calcolosi renale, ipofosforemia, ipouricemia, ipopotassiemia, glicosuria, albuminuria e proteinuria di piccolo peso molecolare (PM<10.000).

Questi difetti possono insorgere in modo asincrono ed i pazienti non manifestano di solito acidosi; una parte dei pazienti può sviluppare progressiva insufficienza renale che non dipende dal grado di nefrocalcinosi. In alcuni pazienti la malattia resta asintomatica82.

Un ultimo gruppo di malattie rare genetiche che sviluppano ipercalciuria sono causate da mutazioni dei geni della claudina 16 (CLDN16, 3q28, OMIM 248250) e della caudina 19 (CLDN19, 1p34.2, OMIM 248190). Le due claudine insieme compongono i pori attraverso i quali avviene il riassorbimento paracellulare passivo del magnesio e del calcio nel tratto ascendente spesso dell’ansa. La loro inefficienza causa deficit del riassorbimento di calcio e magnesio e la comparsa di ipomagnesiemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi83. I pazienti portatori delle mutazioni sviluppano una malattia ereditaria denominata “ipomagnesiemia famigliare con ipercalciuria e nefrocalcinosi”.

La malattia si manifesta entro l’adolescenza e può essere precoce soprattutto nelle forme causate da difetti di CLDN16, mentre le forme dovute alle mutazioni di CLDN19 sono meno gravi, ma i pazienti sviluppano difetti oculari (miopia, coloboma, nistagmo).

Con un meccanismo non ancora chiarito, i pazienti affetti sviluppano insufficienza renale cronica progressiva. La terapia è poco efficace nel limitare l’involuzione della funzione renale e si limita ad un supporto con magnesio e tiazidici84.

Indicazioni terapeutiche, la terapia dietetica


Il primo provvedimento per limitare l’escrezione di calcio consiste nel ridurre l’apporto dietetico di sodio. Può essere intrapreso nei pazienti ipercalciurici che hanno sviluppato osteoporosi o calcolosi renale e può essere attuato anche nella prevenzione primaria di queste malattie in chi ne è predisposto per la storia famigliare positiva. Per ridurre l’apporto quotidiano di sodio occorre diminuire il consumo di sale da cucina (NaCl), non solo evitando di aggiungere sale ai cibi nella loro preparazione, ma anche evitando di consumare cibi salati, come i salumi, gli insaccati, le pizze, i salatini e i cibi precotti che dovranno perciò essere aboliti dalla dieta85.

È inevitabile che la riduzione del sale sia sottomessa alla discrezionalità del paziente e che si assista ad una progressiva perdita di fedeltà alle prescrizioni con il passar del tempo; per questi motivi l’indicazione di ridurre il consumo di sale deve essere piuttosto severa per poter essere efficacie, e deve sconsigliare l’uso dei sali iposodici, proprio in quanto contengono comunque una parte di NaCl. L’obiettivo teorico di una dieta iposodica è di far scendere il sodio urinario sotto le 100 mmoli/24 ore.

La risposta della calciuria alla dieta iposodica non è prevedibile nel singolo soggetto e va perciò controllata con un nuovo dosaggio di calciuria e sodiuria anche se a livello epidemiologico è stato calcolato che un aumento di 6 g/24 ore (103 mmoli/24 h) dell’intake di NaCl è seguito da un aumento di 40 mg/24 h (1 mmol/24h) di calciuria86.

Anche l’eccessivo consumo alimentare di proteine animali deve essere corretto perché stimola la escrezione di calcio, oltre che di acido urico ed ossalato, e riduce quella di citrato87  (13. A tale scopo, è utile proporre al paziente di diminuire la frequenza settimanale dei piatti a base di carne, sia suina che bovina, sia di pollo che di pesce, sostituendola con legumi, uova o anche formaggi88. Il comportamento alimentare consigliato in vari ambulatori specialistici italiani è di mangiare carne in quattro pasti alla settimana; tuttavia non è facile seguire a lungo questo comportamento perché contrario alle abitudini consolidate nei paesi occidentali.

Un consiglio dietetico minimale è quello di mangiare carne non oltre un pasto al giorno con contenuto dietetico quotidiano di proteine animali non superiore a 80 g/ 24 h che corrisponde a 120- 150 g di carne89.

Un dato terapeutico ormai acquisito è che l’abolizione dei latticini dalla dieta per ridurre l’introduzione di calcio è controindicata nei pazienti ipercalciurici90.
Il bilancio negativo del calcio che potenzialmente ne deriva e l’aumento dell’assorbimento intestinale di ossalato rendono questo tipo di dieta potenzialmente dannosa perché aumenta il rischio di osteoporosi e di calcolosi renale di ossalato91 92. L’intake di calcio raccomandato anche per gli ipercalciurici permane quello indicato dal National Institute of Medicine (tabella 2), che va da 1000 a 1300 mg nelle 24 in relazione all’età e allo stato del paziente93. Se consideriamo che mezzo litro di latte, sia intero che scremato, o mezzo etto di formaggio stagionato contengono circa 600 mg di calcio e che 400 mg è il calcio della dieta senza latticini, possiamo capire che non è scontato per un adulto raggiungere l’intake di calcio raccomandato senza consumare i derivati del latte.

Un aiuto in questo senso può essere fornito dalle acque minerali contenenti almeno 300 mg/litro di calcio; esse possono essere bevute soprattutto ai pasti, per raggiungere l’intake ideale di calcio, superando le possibili intolleranze o le controindicazioni al consumo dei latticini94. È necessario bere circa 2 litri di queste acque minerali per arrivare ad introdurre circa 1 g/24 h di calcio per os in un paziente che non mangia latticini; anche questo approccio perciò può porre problemi di tolleranza e collaborazione da parte del paziente.

A differenza di questa impostazione, i centri clinici che identificano i pazienti con ipercalciuria secondaria ad iperassorbimento intestinale di calcio indicano a questi pazienti di ridurre l’intake dietetico di calcio a 600-800 mg nelle 24 ore95. Studi specifici hanno però dimostrato che la riduzione dell’intake di calcio sia potenzialmente dannosa perché aumenta l’assorbimento di ossalato e la frequenza di calcolosi renale96. Su questa base, ci sembra più appropriato applicare i criteri nutrizionali proposto dal National Institute of Medicine (tabella 2) anche ai pazienti ipercalciurici97 98 99. Un discorso a parte deve essere fatto per i supplementi farmacologici di calcio perché a differenza del calcio dei cibi aumentano il rischio di calcolosi renale. Devono perciò essere evitati nei pazienti predisposti alla calcolosi renale oppure devono essere introdotti in concomitanza con i pasti per limitare i picchi urinari di calcio e il rischio di calcolosi renale100. I supplementi farmacologici di calcio devrebbero perciò essere considerati una seconda scelta, sia nei pazienti ipercalciurici che normocalciurici, valutando prima la possibilità di raggiungere l’intake raccomandato di calcio con il solo supporto alimentare.

Indicazioni ciniche, la terapia farmacologica

L’ipercalciuria diventa oggetto di terapia farmacologica nei pazienti che hanno già sviluppato osteoporosi o calcolosi renale soprattutto quando la dieta non riesce ad ottenere una riduzione significativa della escrezione di calcio.

L’alendronato e i tiazidici sono i farmaci che possono essere usati per limitare l’escrezione di calcio e che sono stati oggetto di trial clinici. Uno studio randomizzato italiano ha trattato 77 donne ipercalciuriche in postmenopausa e con bassa densità minerale ossea (t-score <-2 in sede femorale o lombare) con indapamide ed alendronato per 12 mesi.

Le donne messe in terapia con alendronato (70 mg/settimana) ed indapamide (25 mg/die) riducevano significativamente l’escrezione di calcio (50% di riduzione rispetto al dato basale), come pure le donne in terapia con la sola indapamide (35% di riduzione) o con il solo alendronato (25% di riduzione); la riduzione della calciuria nelle donne che assumevano entrambi i farmaci era però significativamente superiore rispetto alle donne che assumevano uno solo dei due farmaci Giusti A, Barone A, Pioli G, Girasole G, Siccardi V, Palummeri E, Bianchi G. Alendronate and indapamide alone or in combination in the management of hypercalciuria associated with osteoporosis: a randomized controlled trial of two drugs and three treatments. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1472- 1477. [/note]. Uno studio simile, ma non randomizzato, è stato effettuato su una popolazione spagnola di 111 pazienti con calcolosi renale trattata con tre diversi schemi terapeutici per due anni: un primo gruppo era trattato con alendronato (70 mg/settimana) ed idroclorotiazide (50 mg/die), un secondo gruppo con il solo idroclorotiazide e un terzo gruppo con il solo alendronato. Ciascuno di questi regimi terapeutici riduceva la calciuria ed aumentava i valori di densità minerale ossea alla fine del follow-up, tuttavia la terapia con entrambi i farmaci garantiva una riduzione della calciuria paragonabile a quella indotta dalla terapia con il solo idroclorotiazide, e un miglioramento della densità minerale ossea paragonabile a quello ottenuto con il solo alendronato.

La terapia con alendronato ed idroclorotiazide insieme appariva perciò più efficace rispetto ai trattamenti con singolo farmaco101.

Il dosaggio dei tiazidici efficace per ridurre la calciuria è stato oggetto di uno studio specifico nel quale né clortalidone né idroclorotiazide riuscivano a ridurre in modo significativo la calciuria alla dose di 12.5 mg/die. Entrambi erano efficaci sulla calciuria a dosaggi di 25 mg, ma l’effetto del clortalidone era superiore a quello dell’idroclorotiazide102. Il meccanismo con il quale i tiazidici riducono la calciuria non è stato ancora chiarito ed appare complesso (figura 3).

Essi inibiscono l’attività dello scambiatore sodio-cloro NCC (SLC12A3) situato nel tubulo convoluto corticale distale. L’inibizione del carrier NCC causa una riduzione del sodio cellulare che stimola l’attività dello scambiatore sodio-calcio NCX1, posto sulla membrana basolaterale; NCX1 promuove l’ingresso di sodio nella cellula dall’interstizio e la fuoriuscita di calcio verso l’interstizio, mediando così l’ultimo passaggio del riassorbimento cellulare del calcio. Queste modificazioni sarebbero anche associate ad una aumentata espressione dei canali del calcio TPRV5 sulla membrana apicale delle cellule del tubulo convoluto distale; questo canale media il trasporto di calcio dal lume tubulare al citoplasma; lo ione calcio viene poi trasportato nell’interstizio tramite la pompa del calcio (PMCA) o il carrier NCX1, completando così il riassorbimento cellulare del calcio103.

L’uso anticalciurico dei diuretici tiazidici deve essere accompagnato dalla somministrazione di supplementi alcalini di potassio. Il composto più utilizzato nella pratica clinica è il citrato di potassio e magnesio. Questa supplementazione non ha solo lo scopo di bilanciare le perdite di potassio causate dal diuretico, ma anche di sfruttare l’effetto preventivo del citrato (come pure di altri anioni) sulla calcolosi renale104, sulla perdita massa minerale ossea e sul rischio di frattura105. I pazienti con calcolosi renale e ipocitraturia trattati con citrato di potassio e magnesio possono anche ridurre la loro calciuria106.

Conclusioni

Una ampia letteratura medica ha analizzato le caratteristiche cliniche e fisiopatologiche dei pazienti con ipercalciuria idiopatica, ed ha identificato in questo difetto un fattore di predisposizione alla osteoporosi e alla calcolosi renale.

Le moderne tendenze vedono nell’ipercalciuria idiopatica un disturbo del metabolismo del calcio caratterizzato da un turnover accelerato, del quale fanno parte un rapido assorbimento intestinale del calcio e una sua rapida escrezione, e per il quale viene frequentemente trovato un deficit di mineralizzazione e di formazione ossea. Tenendo conto di queste condizioni, l’intervento medico nei pazienti ipercalciurici ha come scopo quello di limitare lo sviluppo dei danni ossei e renali. Gli strumenti a disposizione per questo scopo devono essere scelti sulla base di un solido percorso diagnostico che per quanto possibile caratterizzi il paziente anche dal punto di vista nutrizionale. Probabilmente rispetto a quanto in atto oggi la diagnostica dell’ipercalciuria andrebbe ampliata utilizzando esami con i quali i clinici dovrebbero familiarizzare maggiormente: tra questi, l’ammoniuria indica la capacità di acidificazione urinaria, l’urea urinaria stima l’intake di proteine, la fosfaturia registra il consumo dietetico di fosfato, la citraturia segnala la tendenza alla precipitazione dei sali di calcio nelle urine e il carico acido dei cibi. La dieta consigliata per limitare l’escrezione di calcio deve essere iposodica e prevedere un ridotto intake di proteine animali e un normale apporto di calcio. Queste indicazioni possono essere applicate nella prevenzione primaria dei disturbi associati all’ipercalciuria idiopatica, ma devono accompagnare qualunque intervento terapeutico in coloro che hanno già sviluppato le complicanze dell’ipercalciuria.

Trai farmaci indicati nei pazienti ipercalciurici, solo i diuretici tiazidici agiscono specificatamente sul riassorbimento tubulare del calcio. Essi hanno un’azione positiva sul tenore minerale dello scheletro; tuttavia, l’intensità del loro effetto sulla mineralizzazione ossea li rende complementari ad altri farmaci che agiscono direttamente sul metabolismo osseo e che ottengono risultati più marcati sulla massa minerale ossea, come i bisfosfonati. Anche la prevenzione farmacologica della calcolosi renale nei pazienti ipercalciurici vede nei tiazidici uno strumento efficace, che deve però essere associato ai comuni provvedimenti dietetici, tra i quali il principale resta l’aumento dell’intake idrico.

Tutte queste considerazioni fanno dei pazienti ipercalciurici, una categoria particolare, che va seguita con criteri adatti a riconoscere le caratteristiche metaboliche e nutrizionali e lo stile di vita dei singoli soggetti per potere quindi prospettare un approccio terapeutico il più possibile specifico che integri i provvedimenti farmacologici a quelli nutrizionali.

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    Attraverso la sodiuria di 24 ore possiamo stimare il consumo di sale da cucina del paziente. Anche l’apporto di proteine, soprattutto animali, può influenzare l’escrezione del calcio e dovrebbe essere stimato attraverso i dosaggi dell’escrezione urinaria di urea e solfato nelle 24 ore[note]Kerstetter JE, O’Brien KO, Caseria DM, Wall DE, Insogna KL. The impact of dietary protein on calcium absorption and kinetic measures of bone turnover in women. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 26 -31.

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