Osteopatia diabetica Aspetti di pratica clinica

Filled Under: OSTEOPOROSI 1-2017

Year: 2017

Number: 1

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Introduzione

In una mia precedente monografia 1, sono state delineate le basi fisiopatologiche che sottendono all’osteopatia diabetica che rende ragione del fatto per il quale soggetti affetti da diabete mellito (DM) presentano un rischio fratturativo da fragilità elevato.

Questo dato, come noto, ha indotto anche l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a considerare nella revisione della Nota 79 la previsione di accesso alla terapia, in prevenzione primaria, per i pazienti che sono a rischio di frattura per la presenza di comorbilità aggiuntive rispetto a quelle reumatiche (artriti ed altre connettiviti) tra cui DM sia di tipo 1 che 2), in quanto una documentata significativa condizione osteoporotica, associata ad una di queste comorbilità, oltre che a familiarità per fratture di vertebre o femore, giustifica un trattamento a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). In realtà, però, vi sono ancora diverse ombre da illuminare più dettagliatamente per una più efficace conoscenza pratica da applicare nella clinica quotidiana di ciascuno di noi.

In questa monografia, ci prefiggiamo attraverso dei semplici “flash”, partendo da un caso clinico semplice, di aiutare a comprendere, attraverso comuni quesiti, alcuni concetti pratici che potranno essere di aiuto nella gestione clinica, e non solo, di questi pazienti.

Caso clinico

Donna, caucasica, di 64 anni di età con diagnosi di DM di tipo 2 10 anni prima. La Signora BS è inviata dal proprio medico di medicina generale (MMG) ad una consulenza presso il Centro della Malattie del Metabolismo Osseo e Minerale per una non meglio specificata osteopenia.

Anamnesi familiare: storia familiare positiva per malattia cardiovascolare ad insorgenza precoce (prima dei 50 anni di età). Padre, deceduto a seguito d’infarto miocardico acuto all’età di 68 anni, affetto da DM di tipo 2.

Anamnesi fisiologica: menarca a 13 anni, cicli regolari per ritmo, intensità e durata; 1 gravidanza a termine, allatta per 6 mesi. Menopausa spontanea a 52 anni e, per la paura di vasculopatie legata alla sua storia familiare di malattie cardio-vascolari, non esegue terapia ormonale sostitutiva (TOS). Segue la dieta prescrittale dal servizio nutrizionale dal centro antidiabetico di riferimento.

Anamnesi patologica remota: non sono riferite malattie sostanziali oltre al DM di tipo 2, diagnosticatole all’età di 54 anni. Tuttavia, la Signora BS riferisce che all’età di 54 anni subisce una frattura, scomposta, di Colles del radio dx. (Fig. 1), trattata con osteosintesi e, comunque, con buona guarigione della stessa.

Anamnesi patologica prossima: circa 3 mesi prima della visita presso il Centro, si frattura la caviglia dx. a seguito di caduta (Fig. 2), anch’essa trattata con osteosintesi. Riferisce, stavolta, difficoltà nella formazione di callo osseo.

Prima di venire alla visita presso il Centro, su richiesta del proprio MMG esegue mineralometria ossea computerizzata (MOC) a doppia emissione di raggi X (DXA) (Fig. 3). Il risultato a livello lombare (L1-L4) e femorale è compatibile con una condizione di osteopenia, in accordo ai criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Da notare, comunque, che secondo l’International Society for Clinical Densitometry (ISCD), i criteri di una DXA lombare per la diagnosi possono prendere in considerazione i risultati in due vertebre se tre non possono essere utilizzate e la possibilità di escludere dall’analisi vertebre anatomicamente anormali se esiste una differenza di oltre 1,0 deviazione standard (DS) nel T-score tra la vertebra in questione e le vertebre adiacenti 2. In questo caso, due vertebre, L3 e L4, mostrano valori di T-score inferiori alle -2.5 DS, ma giova ricordare che il risultato medio del T-score, calcolato dall’apparecchio, non è rappresentato dalla semplice media aritmetica della somma dei singoli valori e pertanto, come in questo caso, il risultato finale non necessariamente raggiunge valori suggestivi per inclusione nella fascia osteoporotica. Come noto, massa ossea la BMD, ridotta nel DM1, è normale o aumentata nel DM2 e il rischio di frattura comunque elevato nel DM2, nonostante l’iperinsulinemia sottostante, suggerisce possibili e probabili differenze qualitative ossee tra DM1 e DM2 3 .

Valutazione fisica e clinica


La tabella 1 riassume i dati ottenuti.
La terapia in atto consisteva di metformina, compresse da850mg,1cpx3/die; simvastatina, compresse da 40 mg, 1 cp/die.

Alcune considerazioni generali


La Signora BS ha quindi un Indice di Massa Corporea (IMC) che la identifica, secondo i criteri definiti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), come obesa lieve o di 1° grado (IMC 30-34.9; eccedenza ponderale del 20-40%).
In considerazione della durata del DM di 10 anni, l’obiettivo di compenso glicemico meno stringente [HbA1c ≤64 mmol/mol (≤8,0%)] non è adeguatamente raggiunto nella Signora BS secondo le Linee Guida SID 4 . Osservando i valori pressori arteriosi sistemici possiamo definire, secondo le linee guida europee e nord-americane, presenza di uno stato d’ipertensione arteriosa resistente (o refrattaria) con valori pressori ≥130/80 mmHg in paziente con diabete mellito 5, 6.

Cos’è importante sapere in merito alle fratture riferite?

Una semplice domanda da porre è: “a seguito di quale evento traumatico si sono verificate le sue fratture?”

In questo caso specifico la risposta testuale è stata: “la frattura di polso è avvenuta perché mi sono semplicemente appoggiata sulla sabbia della spiaggia con la mano destra, in quanto stavo scivolando dalla sdraio dove ero seduta. La frattura alla caviglia destra, invece, perché sono scivolata su di un piccolo pendio erboso, su cui camminavo, e mi si è distorta la caviglia.”

Quali domande ci dobbiamo porre?


Almeno 3 sono le domande che devono trovare risposta:

  1. Quali rischi per complicanze attenderci?
  2. BS ha l’osteoporosi?
  3. BS dovrebbe ricevere trattamento anti-fratturativo?

 

Risposte in breve

 

  1. Certamente, complicanze del diabete e dell’obesità tra cui accelerata aterosclerosi, nefropatia e retinopatia ed anche “osteopatia diabetica” (Fig. 4).
  2. La Signora BS ha di fatto un’osteoporosi clinica in considerazione della storia di fratture di fragilità o meglio da basso trauma o trauma inefficiente.
  3. Si, ha bisogno di trattamento anti-fratturativo.

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Considerazioni in merito alla massa ossea nel DM

Già nella precedente monografia 8  abbiamo stressato il concetto che mentre nel DM1 la massa ossea (BMD) si riduce, nel DM2 questo non si verifica o addirittura la stessa può essere incrementata. Il concetto espresso lo si può evincere anche dalla figura 5 9

Rischio di fratture di femore nel DM


DM1Il rischio di fratture di femore nei soggetti con DM1 è elevato. Nella meta-analisi di Janghorbani et al. Am J Epidemiol 2007 8, 10, si dimostra come nei pazienti con DM1 vi sia un aumento di 6- volte del rischio di frattura di femore vs. soggetti appaiato per sesso ed età, non diabetici e studi trasversali, prospettici indicano che il rischio di frattura da fragilità aumenta anche in altri siti scheletrici, sia in soggetti di sesso maschile che femminile. 11

DM2 Sempre la stessa meta-analisi (836.000 partecipanti), suggerisce che il rischio di fratture di femore nei soggetti di sesso femminile sia superiore di 1,7 volte.

Base concettuale per l’osteopatia indotta dal diabete (DIO)

Vi è analogia con l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIO): grande componente del rischio di frattura attribuibile all’osteoporosi relativa all’età.
Nella Fig. 6, si vede come il DM2 sposta in alto, “upshifts”, il rapporto BMD/frattura: c’è un aumento nel rischio di frattura maggiore di quello previsto dalla sola BMD e, conseguentemente, nella stima del peso supplementare di rischio frattura attribuibile a DM2.

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DM e danno osseo

La patogenesi dell’osteopatia diabetica è chiaramente multifattoriale, con fattori che agiscono concorrenzialmente con peso diverso nel suo determinismo (Fig. 7). Una domanda che, però, non ha ancora una risposta è se le terapie anti-DM e anti-osteoporotiche possano prevenire gli effetti deleteri degli AGEs e ROS sulle cellule ossee. 13 

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Rischio di frattura nel DM2 e durata della malattia


Già nel 2005, era stato descritto che il rischio di frattura era più basso nei nuovi casi diagnosticati di DM o nei soggetti prediabetici, nonostante uguale BMD, rispetto ai soggetti con patologia diabetica in trattamento15. Successivamente, l’associazione fra rischio di frattura e DM2 si è dimostrata più forte quando si sono valutate solo coorti di soggetti con frattura dell’anca con follow-up superiore ai 10 anni [RR 1.7 (1.3-2.2) vs RR 2.7 (1.7-4.4)] 16. Dati successivi hanno confermato che più lunga è la durata del diabete e maggiore è l’aumento del rischio di frattura.

Complicanze del DM e rischio fratturativo


È noto come in presenza di complicanze del DM (oftalmiche, nefrologiche, neurologiche e cardio-vascolari) sia ulteriormente accresciuto il rischio di fratture dell’anca, come riportato fra donne ricoverate almeno una volta per DM, in una coorte basata su di una popolazione di 24.605 pazienti (12.551 maschi e 12.054 femmine) 17

Marcatori del turnover osseo (BTMs) nel DM

Molti lavori hanno messo in evidenza che i BTMs sono ridotti in DM2 e possono essere predittivi di fratture, indipendentemente dalla BMD, anche se un consenso unanime in merito a ciò non è stato raggiunto. Diversi autori suggeriscono che l’osteopatia diabetica sia una specie, con tutti i limiti inerenti una tale definizione, di “sindrome da basso turnover dell’osso”.

Questo sembrerebbe essere un concetto importante, sollevando la possibilità che le fratture da fragilità nei pazienti con DM2 siano dovute principalmente ad una compromessa forza meccanica ossea (BMS) (Fig. 8).

 

 

 

Porosità corticale come espressione di una maggiore fragilità ossea (?)

Già nel 2012, era stato descritto in letteratura che donne con DM2 esibissero un diametro medio dei pori nel network trabecolare al radio distale maggiore vs. controlli, suggerendo che ciò potesse spiegare il rischio elevato di fratture in questa popolazione18. Successivamente, 19  Patsch et al., dimostrano che le fratture “diabetiche” si verificano in condizioni con deficit significativamente più alto, relativo ai pori in rigidità, nel carico di rottura e nella frazione di carico corticale a livello ultra-distale e distale della tibia e al radio distale nel DM. Confrontando i fratturati non diabetici e i controlli appaiati, è stata descritta solo una tendenza non significativa con aumento nel volume dei pori (+38.9%) al raggio ultra-distale. Questi dati suggeriscono che gravi deficit nella qualità dell’osso corticale siano responsabili per le fratture di fragilità nelle donne DM2 in post-menopausa.

Obesità e danno osseo

In letteratura medica, i diversi studi disponibili non hanno fornito sufficienti evidenze per un consenso unanime in merito al rapporto esistente fra obesità e danno scheletrico. Infatti, alcuni lavori indicherebbero un effetto dannoso dell’obesità sulla salute dell’osso, mentre altri ne suggeriscono un potenziale ruolo protettivo. A dispetto di ciò, pare invece raggiunto un consenso in merito al fatto che esista un rapporto sotto forma di curva ad “U” (Ushape) tra indice di massa corporea (IMC) e rischio di frattura: più alto l’IMC, minore la protezione del peso sullo scheletro. Essenzialmente, l’obesità addominale/viscerale si associa ad una BMD ridotta. In particolare, l’infiammazione sistemica, causata da diverse condizioni quali invecchiamento, resistenza insulinica/sindrome metabolica/DM, unitamente a deficit ormonali sessuali, avrebbero un ruolo determinante nell’alterare l’equilibrio della composizione corporea che facilita la perdita, quantitativa e qualitativa, ossea20 21 22. Da un punto di vista pratico, dovemmo iniziare a considerare gli indicatori comunemente associati alla salute metabolica, circonferenza della vita, glicemia basale, assetto lipidico, concentrazioni sieriche della proteina C – reattiva, per identificare i soggetti obesi con elevato rischio di frattura (Tabella 2).

In un’analisi di regressione lineare, a più variabili aggiustate per le co-variate, un più alto IMC è stato associato con più alta BMD ma con bassa resistenza ossea, suggerendo che anche se la BMD aumenta con un maggiore carico scheletrico, l’aumento non è sufficiente per compensare l’aumento delle forze d’impatto nella caduta23.

Inoltre, però, dobbiamo anche considerare che l’obesità può aumentare il rischio di frattura indipendentemente dalla BMD. Per questo speriamo che in un breve futuro, potremo avere a disposizione metodiche accurate per la valutazione delle proprietà del materiale osseo in vivo come strumenti utili per ulteriori informazioni sul rischio fratturativo in questi soggetti24 .

 

La paziente deve dimagrire: come?

Partendo dalla considerazione che non possiamo fare a meno del calo ponderale per il controllo diabetologico ed il rischio di complicanze, è, quindi, chiaro che la Signora BS deve dimagrire (IMC = 31 kg/m2). Partendo dal concetto che l’obesità aggrava il declino relativo all’età nella funzione fisica e provoca fragilità negli adulti più anziani, Villareal DT et al. 25  hanno effettuato uno studio di 12 mesi, randomizzato e controllato, valutando gli effetti indipendenti e combinati della perdita di peso ed esercizio fisico in 107 adulti di oltre i 65 anni di età, o più anziani, e obesi. I partecipanti sono stati assegnati a un gruppo di controllo, un gruppo di gestione del peso (solo dieta), un gruppo di esercizio ed un gruppo di gestione del peso + esercizio fisico (dieta – esercizio). L’out-come primario era il cambiamento nel punteggio del “Physical Performance Test” modificato sugli esiti fisici. L’outcome secondario includeva altre misure di fragilità, composizione corporea, densità minerale ossea, funzioni fisiche specifiche e qualità della vita.

Il peso corporeo diminuiva del 10% nel gruppo dieta e del 9% nel gruppo dieta – esercizio, ma non diminuiva nel gruppo di esercizio o nel gruppo di controllo. Massa corporea magra e densità minerale ossea, a livello dell’anca, diminuivano di meno nel gruppo dieta – esercizio che nel gruppo solo dieta (riduzione del 3% e 1%, rispettivamente, nell’esercizio – dieta gruppo vs. riduzioni del 5% e 3%, rispettivamente, nel gruppo dieta). Forza, equilibrio e andatura costantemente miglioravano nel gruppo dieta – esercizio. Tutto ciò suggerisce che una combinazione di perdita di peso ed esercizio fisico fornisce un miglioramento maggiore della funzione fisica rispetto a qualsiasi intervento da solo. Successivamente, è stato descritto che la perdita di peso induce perdita ossea che però è impedita da abitudine all’esercizio fisico. Tuttavia, il meccanismo alla base di ciò rimane poco chiaro. E’stato quindi suggerito che sclerostina, un inibitore di formazione dell’osso prodotto dagli osteociti, aumenti negli stati di scarico osseo e possa mediare i cambiamenti nel metabolismo osseo associati a esercizio fisico e perdita di peso. Infatti, l’aumento nei livelli di sclerostina ottenuti con perdita di peso è impedito dall’esercizio fisico che, parzialmente, può mediare gli effetti negativi della perdita di peso sul metabolismo dell’osso e l’effetto osteo-protettivo dell’allenamento fisico26.

Nel “Look AHEAD Trial” si è cercato di capire se uno stile di vita con intervento intensivo (ILI), progettato per sostenere la perdita di peso e migliorare la forma fisica in persone sovrappeso o obese con DM2 fosse associato con perdita d’osso dopo 4 anni di follow-up. Il dato conclusivo dello studio è stato che un intervento di perdita di peso di 4 anni associa significativamente con un modesto aumento nella perdita dell’osso dell’anca negli uomini ma non nelle donne27, anche se tutto ciò resta sempre da verificare in considerazione anche dell’attendibilità degli strumenti impiegati.

Le variazioni del peso corporeo possono influenzare i siti di frattura

In un’analisi post-hoc dei risultati emersi dallo studio osservazionale WHI e studi clinici controllati si riporta il ruolo che può avere la variazione di peso post-menopausale e incidenza delle fratture in rapporto al sito d’occorrenza delle stesse. Un aumento di peso (≥ 5% del peso corporeo in tre anni) è associato con tassi d’incidenza aumentati delle fratture degli arti superiori e inferiori. La perdita di peso (≥ 5% del peso corporeo in tre anni) si associa con un tasso marcatamente aumentato di frattura dell’anca, come pure di fratture centrali e degli arti superiori, rispetto al peso stabile. Questi risultati hanno implicazioni cliniche e di ricerca e sfidano il tradizionale paradigma clinico del guadagno di peso come protezione contro le fratture. I clinici dovrebbero essere informati che la perdita di peso anche intenzionale è associata con tassi aumentati di fratture agli arti inferiori. Trial d’intervento di perdita di peso dovrebbero considerare i potenziali effetti sull’incidenza di frattura28.

Come valutare il rischio reale di frattura nel DM? Quale ruolo per BMD FRAX e TBS?

La misurazione DXA della BMD e l’algoritmo FRAXR possono essere usati per stratificare rischio di frattura in DM2, ma non sono in grado di spiegare il perché del maggiore rischio di frattura in questi soggetti. In particolare, il FRAX è soltanto parzialmente efficace nella predizione del rischio di fratture in diabete 29.

Più recentemente è stato visto come il Trabecular Bone Score (TBS) lombare catturi una porzione più ampia del rischio di fratture associato al DM2 rispetto alla sola BMD. Il TBS predice le fratture nei soggetti con DM (Hazard Ratio aggiustato per età, IMC, terapia per osteoporosi, trattamento con glucocorticoidi, fratture precedenti, artrite reumatoide, BPCO, abuso di alcol) e senza DM30.

L’ISCD nella sua Official Position del 2015, stabilisce che il DM2 rappresenta una condizione speciale in cui il TBS può essere utilizzato per valutare il rischio fratturativo31.

Tuttavia, diversi aggiustamenti del punteggio FRAX possono essere fatti come “deleghe” per informare i medici sull’uso di FRAX nel DM2. Esempi di ciò includono l’utilizzo dell’artrite reumatoide come input, (come una “delega” per DM2), del TBS lombare (per regolare la probabilità del FRAX) o un alterato T-score femorale (abbassato di 0.5 DS rispetto al valore osservato). Questi aggiustamenti possono migliorare la previsione di rischio di frattura nel DM2 e contribuire ad evitare una sottovalutazione sistematica del rischio di frattura correlato all’osteoporosi nei soggetti con DM32.

Fattori di rischio per fratture sotto-trocanteriche e diafisarie di femore: lo studio delle fratture osteoporotiche (SOF Study).

La revisione dei referti radiografici ottenuti in donne nello studio SOF (1986-2010) mostra 45 donne con fratture atipiche per un follow-up totale di 140.000 persone/anno; 3.2 fratture atipiche vs. 110 fratture totali dell’anca per 10.000 persone/anno. Tipici fattori di rischio sono stati associati con fratture del collo femorale e intertrocanteriche, mentre solo età, BMD totale dell’anca e storia di DM erano fattori di rischio indipendenti per le fratture atipiche33.

Consigli pratici

Nella Tabella 3 sono riassunti alcuni consigli utili nella gestione clinica di questi pazienti, seppur ancora restino molte domande che non hanno una risposta chiara o definitiva.

 

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