Osteoporosi e aderenza al trattamento: efficacia, tollerabilità e vantaggi del nuovo schema terapeutico con clodronato 200 mg

Filled Under: OSTEOPOROSI 3/4-2013

Year: 2013

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Introduzione

Tra le molteplici patologie cronico-degenerative che affliggono la nostra società, l’osteoporosi è una di quelle a maggiore impatto sanitario ed economico, e anche sociale. Sempre più spesso si utilizza l’espressione “epidemia silenziosa”, una formula che riassume con estrema efficacia i problemi che contraddistinguono l’osteoporosi, e cioè la sua enorme diffusione e la scarsa percezione che se ne ha.

Si tratta di una patologia sistemica dello scheletro caratterizzata dalla progressiva diminuzione della massa ossea e dal deterioramento della microarchitettura dell’osso, processo questo che porta ad una aumentata fragilità ossea e al conseguente rischio di frattura. Le sedi comuni di fratture osteoporotiche sono rappresentate dalle vertebre, femore prossimale e polso anche se è ormai noto che la frattura di femore, specie nella popolazione anziana, è causa non trascurabile di mortalità e di disabilità. L’osteoporosi rappresenta una malattia di rilevanza sociale. La sua incidenza infatti aumenta con l’età sino ad interessare la maggior parte della popolazione oltre l’ottava decade di vita.

Si stima che in Italia ci siano oggi quasi 4.000.000 di donne affette da osteoporosi e quindi a rischio di frattura. Ritenuta una patologia di pertinenza della donna, è tuttavia presente anche nella popolazione maschile.

Gli uomini con una condizione ossea a rischio, infatti, sono oltre un milione.
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, in particolare di quella italiana che è tra le più anziane, è da attendersi un esponenziale incremento dell’incidenza di malattia.

L’eziologia dell’osteoporosi è multifattoriale: in particolare l’età avanzata, l’appartenenza al sesso femminile, la bassa massa ossea, la storia di fratture atraumatiche, la menopausa prematura e il basso peso corporeo rappresentano alcuni dei principali fattori di rischio responsabili dell’incremento del rischio di frattura associato a questa condizione. Sebbene in tempi recenti siano stati compiuti importanti progressi nella terapia dell’osteoporosi postmenopausale, che nel complesso hanno portato all’introduzione di molecole con meccanismi d’azione innovativi, i bisfosfonati, dopo 40 anni di impiego in numerose malattie del metabolismo osseo, rappresentano a tutt’oggi il trattamento di prima scelta, e quindi i farmaci più ampiamente usati e diffusi. I bisfosfonati sono infatti in grado di garantire un’efficace riduzione del rischio fratturativo e un miglioramento del contenuto minerale scheletrico, generalmente ben tollerati, soprattutto se utilizzati in modo corretto, con una durata appropriata e in soggetti selezionati.

Bisfosfonati nella 
pratica clinica e aderenza al trattamento


Sebbene da anni esistano trattamenti farmacologici efficaci, uno dei maggiori ostacoli alla riduzione dell’incidenza di fratture è costituito dalla mancata aderenza da parte del paziente al trattamento antiosteoporotico prescritto, fenomeno in crescita le cui conseguenze sanitarie ed economiche stanno acquistando un peso sempre più rilevante. Oltre naturalmente a un peggioramento della qualità di vita del paziente.

Uno dei requisiti fondamentali al buon esito del trattamento è dunque l’aderenza terapeutica definita come combinazione di compliance (rispetto delle indicazioni nell’assunzione del trattamento) e persistenza (proseguimento del trattamento per tutta la durata prescritta).

I bisfosfonati rappresentano indubbiamente la classe di farmaci più ampiamente utilizzata, con un profilo di efficacia e sicurezza ben studiato e documentato. Tale terapia, indipendentemente dalla molecola impiegata, presenta tuttavia alcuni importanti limiti, che nel complesso compromettono l’aderenza da parte del paziente (sia in termini di compliance che di persistenza) e quindi in ultima analisi l’efficacia.

Tra i principali fattori limitanti rientra innanzitutto la complessità del regime orale. Non solo, la somministrazione per os comporta disagi per il paziente inerenti i possibili effetti gastroesofagei, il digiuno mattutino e il rischio che, se i farmaci non vengono assunti con tutte le dovute precauzioni, data la biodisponibilità estremamente bassa, lo sforzo possa risultare vano.

Va ricordato infatti come la somministrazione concomitante di caffè o succo d’arancia può ridurre la biodisponibilità del farmaco del 60 per cento circa. L’interazione di tutti questi fattori ha un marcato effetto negativo, che si traduce in pratica con l’abbandono della terapia da parte del paziente entro i primi 12 mesi dalla prescrizione. 1 Fondamentali per questo problema sono innanzitutto il ruolo del medico e l’informazione al paziente.

Il rapporto medico-paziente riveste un ruolo fondamentale nel determinare l’aderenza alla terapia. Il curante dovrebbe infatti spiegare la natura della patologia e il tipo di trattamento, come anche motivare il soggetto ad attenersi alla prescrizione e rispettarla. Un’informazione fondamentale da trasmettere al paziente è quella di sottolineare che lo scopo principale della terapia è la prevenzione delle fratture da fragilità. Compito del medico dunque è quello di assicurarsi che questo messaggio avvenga in maniera corretta e completa al momento dell’inizio della terapia, al fine di evitare l’interruzione del trattamento per scarsa motivazione del paziente.

Possibili soluzioni al problema dell’aderenza vengono continuamente fornite anche dalla ricerca farmaceutica che permette di offrire opzioni terapeutiche sempre più vantaggiose.

Tuttavia, l’immissione sul mercato di formulazioni settimanali o mensili di bisfosfonati orali da un lato ha contenuto i problemi legati alla tollerabilità gastrointestinale mentre dall’altro non ha dato i risultati sperati in termini di ottimizzazione dell’aderenza.

Nei soggetti in cui la somministrazione orale di bisfosfonati risulta difficile da gestire, un’opzione vantaggiosa è rappresentata ancor oggi da clodronato intramuscolare. La recente disponibilità di un nuovo dosaggio intramuscolare quindicinale (200 mg) consente infatti di migliorare la compliance del paziente al trattamento e quindi di aumentarne l’efficacia, grazie alla somministrazione di un numero inferiore di dosi a intervalli di tempo prolungati.

Meccanismo d’azione
 di clodronato


Clodronato è uno dei bisfosfonati più antichi e conosciuti, comunemente ed efficacemente impiegato dagli anni Sessanta a oggi per il trattamento di numerosi disordini osteometabolici, caratterizzati in generale da un eccessivo riassorbimento. 2, 3 Come tutti gli altri bisfosfonati utilizzati nella pratica clinica, clodronato presenta una struttura chimica caratterizzata da due atomi di fosforo (P) legati a un singolo atomo di carbonio (C) che formano il complesso P–C–P. Al carbonio centrale sono legate due catene laterali, R1 e R2, che determinano la differente potenza di ciascun bisfosfonato e che, per clodronato, sono composte entrambe da un atomo di cloro (R1 = R2 = Cl) (Figura 1).

Osteoporosi Figura 1 Struttura chimica di clodronato

Il complesso P-C-P rende i bisfosfonati analoghi del pirofosfato inorganico, un composto ubiquitario nell’organismo. I bisfosfonati si caratterizzano per una elevata affinità per i cristalli di idrossiapatite nelle aree di intenso riassorbimento osseo, aree in cui gli osteoclasti erodono l’osso formando vere e proprie lacune.

Nelle lacune di riassorbimento osteoclastico la presenza di un pH acido determina il distacco dei bisfosfonati dalla superficie minerale ossea e la loro incorporazione all’interno degli osteoclasti in analoghi dell’adenosina trifosfato (ATP), portando alla formazione di un metabolita denominato AppCCl2p. Tale metabolita, non idrolizzabile e quindi metabolicamente inutilizzabile, si accumula all’interno della cellula determinando la conseguente morte cellulare per il depauperamento dei depositi di ATP, l’inibizione della sintesi proteica e di altre reazioni ATP-dipendenti (Figura 2).

Clodronato nell’osteoporosi:
 effetti su BMD 
e rischio di fratture

Clodronato è disponibile in Italia nella formulazione orale, intramuscolare ed endovenosa e indicato nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale, nelle osteolisi tumorali, nel mieloma multiplo e nell’iperparatiroidismo primario. Uno dei primi studi tesi a valutare l’efficacia di clodronato sulla BMD è quello di Filipponi e colleghi 4, in cui il farmaco veniva somministrato a un dosaggio pari a 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane. Successivamente, risultati positivi sulla BMD sono emersi anche dall’impego di clodronato per via intramuscolare. Rossini e colleghi nel 1999 hanno confrontato l’efficacia della molecola nell’incrementare la BMD al dosaggio di 100 mg una volta la settimana vs 100 mg una volta ogni due settimane in donne con osteoporosi postmenopausale, dimostrando la maggior efficacia a livello lombare del dosaggio intramuscolare settimanale. (Figura 3)5 Questi risultati sono emersi anche dallo studio condotto nel 2005 da Dominguez e colleghi che ha evidenziato risultati migliori a livello sia lombare sia femorale del dosaggio 100 mg settimanale rispetto al quindicinale benché entrambi gli schemi terapeutici fossero statisticamente superiori al gruppo di controllo rappresentato dalla sola supplementazione di calcio e vitamina D. 6

Clodronato 100 mg a settimana per via intramuscolare ha dimostrato inoltre la sua efficacia nel prevenire l’osteoporosi da cortisonici in uno studio randomizzato e controllato con placebo condotto su 163 pazienti affetti da artrite, non osteoporotici ed in trattamento corticosteroideo da non più di tre mesi; la BMD si è mantenuta normale nei soggetti trattati con clodronato, mentre risultava nettamente ridotta nel gruppo di controllo trattato con solo calcio vitamina D. 7 Per quanto riguarda la formulazione orale, in uno studio randomizzato, controllato, condotto nel 2004 da McCloskey e colleghi su 593 donne affette da osteoporosi postmenopausale o secondaria, clodronato 800 mg/die ha dimostrato a tre anni aumenti significativi in termini di BMD lombare e femorale rispetto al placebo. 8 L’efficacia antifratturativa di clodronato somministrato per via orale è ben documentata. Nello studio appena citato condotto da McCloskey infatti clodronato 800 mg/die oltre a produrre effetti positivi sula BMD ha dimostrato la riduzione significativa del 46% dell’incidenza di fratture vertebrali a tre anni rispetto al gruppo placebo (Figura 4). La riduzione del rischio di fratture vertebrali era avvenuta in entrambi i tipi di osteoporosi e in donne con e) e persistenza (proseguimensale. 9

In un successivo ampio studio effettuato dallo stesso gruppo su una popolazione anziana istituzionalizzata di ampie dimensioni, non selezionata per osteoporosi, è stata valutata l’efficacia antifratturativa del farmaco somministrato sempre per via orale. Nelle 5592 donne anziane, in tre anni di studio, clodronato non ha ridotto significativamente il rischio di fratture femorali rispetto al placebo; considerando invece ogni tipo di frattura clinica da fragilità, il trattamento con clodronato ha ridotto l’incidenza di frattura del 20% rispetto al placebo. 10 Meno documentata è l’efficacia antifratturativa della formulazione intramuscolare. I dati principali derivano dallo studio condotto da Frediani e colleghi su pazienti affetti da artrite in trattamento steroideo che dimostra la significativa riduzione del rischio di fratture vertebrali (-37%) e vertebrali multiple (-75%) di clodronato 100 mg una volta la settimana. 11 Sebbene esistano studi che dimostrano l’efficacia della somministrazione intramuscolare nella prevenzione della perdita ossea postmenopausale e nella riduzione del rischio fratturativo nell’osteoporosi da glucocorticoidi, mancano studi comparativi finalizzati a dimostrare l’equivalenza di dose tra la somministrazione orale e quella intramuscolare anche se in diversi studi l’incremento della BMD è risultata sovrapponibile nelle due modalità di somministrazione (Figura 5) (Rossini 1999). 12.

Clodronato 200 mg: efficacia e tollerabilità del nuovo schema terapeutico


Sebbene negli ultimi tempi siano stati compiuti importanti progressi nella terapia dell’osteoporosi postmenopausale, i bisfosfonati restano tuttora un caposaldo del trattamento che tuttavia presenta alcuni importanti limiti.

Come già ricordato, questi limiti nel complesso compromettono l’aderenza (sia in termini di compliance che di persistenza) da parte del paziente (circa il 50 per cento dei pazienti abbandona il trattamento entro i primi 12 mesi dalla prescrizione) 13 e quindi in ultima analisi l’efficacia clinica. Come tutti i bisfosfonati clodronato, quando viene somministrato per via orale ha una biodisponibilità molto bassa, pari al 2% 14; quindi una dose di 800 mg/die, quella cioè efficace nel ridurre il rischio di fratture cliniche, corrisponde a una dose assorbita di 16 mg di farmaco, equivalente a circa 100 mg a settimana, il dosaggio più comunemente utilizzato in Italia per via intramuscolare. 15 L’assorbimento è comunque diminuito dalla concomitante assunzione di cibo e bevande.

Rispetto alle formulazioni orali, gravate spesso da effetti collaterali e modalità di assunzione che ne riducono la compliance e conseguentemente l’efficacia terapeutica, clodronato intramuscolare costituisce ancora oggi un interessante opzione terapeutica. La recente disponibilità del nuovo dosaggio intramuscolare quindicinale per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale consente infatti di superare i limiti delle terapie orali, in termini sia di persistenza sia di compliance e, quindi, di aumentarne l’efficacia clinica.

Il nuovo dosaggio permette di semplificare notevolmente lo schema di terapia garantendo la stessa efficacia e tollerabilità del 100 mg, ma con metà delle iniezioni. Uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli condotto da Frediani e colleghi ha messo a confronto gli effetti sulla massa ossea di clodronato 100 mg una volta a settimana rispetto a clodronato 200 mg ogni 2 settimane,in60donnetrai50egli 80 anni affette da osteoporosi postmenopausale. 16

Nel lavoro della durata di due anni gli incrementi di BMD del 100 mg settimanale sono risultati sovrapponibili a quelli del 200 mg ogni due settimane, a livello sia lombare sia femorale (Figura 6). Per quanto riguarda la tollerabilità e la sicurezza, entrambi i dosaggi sono stati ben tollerati senza mostrare differenze: un lieve dolore nella sede di iniezione è stato riportato da un paziente del gruppo settimanale e da due pazienti del gruppo quindicinale.

Stessi risultati sono stati ottenuti da Muratore e colleghi in 60 donne con osteoporosi postmenopausale trattate per un anno con clodronato 100 mg settimanale o 200 mg quindicinale nei quali è risultato sovrapponibile anche l’effetto antalgico (valutato con la VAS), ancora una volta senza differenze significative tra i due gruppi, che peraltro migliora progressivamente nel corso dei 12 mesi. 17  (Figura 7) L’unico effetto indesiderato è stato il dolore in sede di iniezione.

Per quanto riguarda l’aderenza, il 20% dei pazienti del gruppo settimanale ha interrotto il trattamento, mentre quelli del gruppo quindicinale hanno assunto clodronato per tutta la durata dello studio.

Sulla base dei risultati di questo studio, clodronato 200 mg somministrato ogni due settimane oltre a mostrare la stessa efficacia e lo stesso profilo di sicurezza di clodronato 100 mg una volta a settimana ha garantito il miglioramento dell’aderenza al trattamento, uno dei dati più importanti derivati da questo studio.

Per valutare l’esistenza di un eventuale margine di maggior efficacia con un ulteriore aumento della dose, è stato recentemente pubblicato uno studio della durata di due anni che ha valutato gli effetti sulla BMD di clodronato somministrato per via intramuscolare alla dose di 200 mg a settimana rispetto alla dose di 100 mg a settimana, in donne con osteoporosi postmenopausale. 18

Dai risultati dello studio si evince che, raddoppiando la dose di clodronato somministrato settimanalmente, si ottengono incrementi di BMD superiori e più rapidi a livello lombare ma soprattutto, in proporzione, a livello femorale, rispetto al 100 mg. I due dosaggi intramuscolari di clodronato (100 e 200 mg) sono stati recentemente confrontati in uno studio di farmacocinetica 19 condotto su 32 donne sane in età postmenopausale.

I risultati hanno mostrato la bioequivalenza dei due dosaggi, somministrati in singola dose, in termini di escrezione cumulativa media. Buona è risultata la tollerabilità locale per entrambi i dosaggi.

Conclusioni

Il trattamento dell’osteoporosi dispone oggi di numerosi farmaci con diversa efficacia e diversi meccanismi d’azione, che permettono di adeguare e personalizzare la terapia in base al quadro metabolico e alle caratteristiche del paziente. Oltre a efficacia, tollerabilità e sicurezza, l’aderenza al trattamento sembra essere uno dei fattori determinanti per il successo della terapia, dal momento che anche il farmaco più efficace dal punto di vista clinico non porterà ai risultati previsti se il trattamento viene interrotto. I bisfosfonati sono oggi il trattamento più diffuso e garantiscono un’efficace riduzione del rischio fratturativo e un miglioramento del contenuto minerale scheletrico. Tuttavia i bisfosfonati, soprattutto per le formulazioni orali, sono gravati spesso da alcuni effetti collaterali e modalità di assunzione che ne riducono la compliance e conseguentemente l’efficacia terapeutica. Per questi aspetti la formulazione intramuscolare di clodronato costituisce ancor oggi un’interessante opzione terapeutica considerando la recente disponibilità del nuovo dosaggio da 200 mg che sembra essere uno dei farmaci più promettenti non solo per la sua efficacia densitometrica ma soprattutto per i dati importanti nella pratica clinica correlati all’aderenza alla terapia. La riduzione della frequenza di somministrazione da 1 volta a settimana a 2 volte al mese si traduce chiaramente in una migliore aderenza alla terapia da parte del paziente, mantenendo lo stesso profilo di sicurezza e tollerabilità del 100 mg. 
Se a questo si aggiungono le proprietà antinfiammatorie e analgesiche, 20 clodronato intramuscolare 200 mg potrebbe rappresentare uno dei farmaci di scelta nel trattamento e prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale per i vantaggi offerti in termini di aderenza e una valida alternativa per tutti quei pazienti in cui la somministrazione orale risulti di difficile assunzione.

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Sommario

Immagini

Figura 1. Struttura chimica di clodronato

Figura 2. Meccanismo d’azione di clodronato

Figura 3. Variazioni della BMD lombare con clodronato per via intramuscolare in pazienti con osteoporosi postmenopausale. (Rossini 1999)

Figura 4. Riduzione delle fratture vertebrali dopo tre anni di trattamento con clodronato orale in pazienti con osteoporosi. (McCloskey 2004)

Figura 5. Effetti di clodronato orale e intramuscolare sulla BMD lombare. (Rossini 1999, McCloskey 2004)

Figura 6. Effetti di clodronato sulla BMD lombare e del collo femorale a 1 e 2 anni di trattamento in pazienti con osteoporosi postmenopausale. (Frediani 2011)

Figura 7. Riduzione della VAS in donne trattate con clodronato affette da osteoporosi postmenopausale. (Muratore 2010)