Osteopetrosi: dal gene alla terapia

L’osteopetrosi è una rara malattia scheletrica ereditaria molto grave, caratterizzata da aumento marcato della densità
ossea a causa di un difetto nel riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, le cellule preposte a questa
funzione. L’osteopetrosi è clinicamente e geneticamente eterogenea e una precisa classificazione molecolare è
rilevante per la prognosi e il trattamento; in questo contesto, lo sfruttamento di tecniche di sequenziamento
NGS facilita la diagnosi differenziale e riduce i tempi per la diagnosi molecolare. Alcuni fenotipi complessi in
cui l’osteopetrosi è accompagnata da ulteriori caratteristiche cliniche hanno ricevuto una classificazione molecolare,
coinvolgendo anche nuovi geni. Inoltre, sono stati riconosciuti nuovi tipi di mutazioni, che per la loro
natura o posizione genomica rischiano di essere trascurati da protocolli classici di analisi. Tuttavia, la mutazione
causativa è sconosciuta in alcuni pazienti, indicando che la genetica dell’osteopetrosi richiede ancora sforzi
intensi di ricerca.
L’osteopetrosi è progressiva e i pazienti non trattati spesso muoiono in giovane età o soffrono di complicanze
che riducono drasticamente la loro qualità di vita. Studi su modelli animali hanno permesso di identificare il
trapianto di cellule staminali ematopoietiche come l’unica cura che ha rapidamente sostituito altri tipi di terapie
decisamente meno efficaci per questa patologia. Tuttavia, alcuni sottogruppi di pazienti non sono candidati
al trapianto, o perché il difetto funzionale non è intrinseco alla linea degli osteoclasti oppure per la presenza
di un coinvolgimento del sistema nervoso centrale estremamente grave e invariabilmente progressivo (forma
neuronopatica di osteopetrosi).
Strategie che includono la terapia genica, approcci basati su cellule pluripotenti indotte (iPSC), approcci farmacologici
e biotecnologici, che affrontano questioni specifiche (ad esempio, la possibilità del trapianto con cellule
autologhe corrette, la terapia dell’osteopetrosi RANKL-dipendente e della forma di osteopetrosi dominante),
sono in fase di valutazione a diversi livelli. Rimane per il futuro un compito molto impegnativo: identificare
una cura per la forma neuronopatica.

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